臨床藥理學綜述范文

導語：如何才能寫好一篇臨床藥理學綜述，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公文云整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

[關鍵詞]瑞芬太尼；藥效學；藥動學；鎮痛；全身麻醉

瑞芬太尼（remifentanil，REM）是一種新型μ阿片受體激動藥，而阿片類藥是平衡麻醉不可缺少的組成成分。REM起效快，作用時間短，鎮痛作用強，劑量容易控制，安全可靠，不依賴肝、腎代謝，停藥后病人蘇醒迅速。

1REM的理化性質

REM是哌啶衍生物，其化學名稱為3-{4-甲氧羰基-4-[（l-氧丙基）-苯氨基]-l-哌啶}-丙酸甲醋單鹽酸鹽，屬合成的阿片類藥，結構類似于其他六氫吡啶衍生物。

2REM的藥代動力學

REM靜脈注射后起效快，其藥代動力學模型符合三室模型，分布半衰期，消除半衰期，終末半衰期，持續輸注半衰期。代謝物90%經腎臟排泄。REM的代謝率不受血漿膽堿酯酶和肝、腎功能影響，故肝、腎功能不全并不影響其藥物消除過程。性別對藥動學無影響，容易通過胎盤并很快被代謝。

3REM的藥效學

REM與μ受體結合力強，與K結合力弱，可被納絡酮拮抗。REM的鎮痛作用呈劑量依賴性，具有封頂效應，以劑量作比較是阿芬太尼的20～30倍。REM對腦電圖（EEG）的抑制也呈劑量依賴性，REM對腦血流、腦代謝、顱內壓（ICP）的作用類似于其他林受體激動藥，不影響腦血管對動脈血二氧化碳的反應和調節作用，可用于ICP輕度升高的病人。REM對呼吸的抑制也呈劑量依賴性。REM對呼吸的抑制程度與年齡、體重等有關，并能被納絡酮拮抗。REM用于麻醉誘導、維持和鎮靜時均可引起血壓（BP）下降、心率（HR）減慢。REM對BP和HR的影響也呈劑量依賴性。REM能抑制食管的自發性活動，延遲胃排空。

4REM在臨床麻醉中的應用

REM主要用于全身麻醉誘導和維持。靜脈注射REM可有效抑制插管期心血管反應，提供良好的插管條件。REM復合丙泊酚在不使用肌肉松弛藥氣管插管中的應用己有研究。高齡病人麻醉REM的負荷劑量應減少50%，持續輸注速度應減少2/3。REM可減弱窺喉插管時的壓力反應，但易引起低血壓。老年人的個體變異性較大，術后蘇醒過程可能會有延遲。

神經外科麻醉的特殊要求之一是快速蘇醒，目的在于病人離開手術室前能及時評價其神經系統功能。以REM為主的平衡麻醉在顱腦手術中能提供穩定的血液動力學，減少控制BP所需的心血管活性藥物，手術結束清醒迅速，無手術后呼吸抑制。REM對ICP的影響與其它阿片藥相似，可引起ICP下降，可用于顱內壓輕度升高的病人，手術后認知功能恢復早。

心血管外科手術麻醉REM是一個十分令人滿意的阿片類鎮痛藥。它有助于穩定血液動力學，減少神經遞質的“應激反應”，但必須緩慢靜脈注射，防止心動過緩和低血壓的發生。心臟手術應用超短效的REM實施“快通道”麻醉有其獨特的優勢，以REM為基礎的TIVA可提供足夠的鎮痛和早期安全拔管。

REM被認為是產科病人全麻插管的一種理想的誘導藥物，可有效抑制全麻應激反應，且對新生兒影響甚少。個別新生兒出現短暫呼吸抑制，只需面罩給氧，無需納絡酮和氣管插管即可糾正。REM可安全用于臨產婦的無痛分娩及病人自控鎮痛技術。

REM用于術后鎮痛是有效的，但需要病人在轉運過程中持續輸注REM，故病人應嚴格監護，以防止呼吸抑制的發生。REM除鎮痛作用外，也有一定的催眠作用，可以顯著縮短ICU病人的機械通氣時間和脫機到拔管時間，用于保留自主呼吸情況下的鎮靜是可行的。

脊柱手術病人為了避免手術損傷神經，常需要監測軀體誘發電位（SSEPs）或手術中喚醒試驗，及時判斷神經是否受到損傷。REM與芬太尼對SSEPs的影響相似，但由于前者無蓄積作用，手術后蘇醒迅速，故更適用于脊柱手術的麻醉。REM以其超短效、代謝快、恢復快的優點，更適合門診的診斷性操作和檢查，可以安全應用于胃、腸鏡檢查以及人工流產等操作中，在復合丙泊酚麻醉中可減少丙泊酚的藥量和濃度，并且鎮痛作用強，蘇醒迅速，同時可減輕丙泊酚血管刺激引起的注射痛。小劑量REM與咪達哇侖具有協同作用，可減少REM副作用以及焦慮，獲得最佳的鎮靜、鎮痛效果。與其他平衡麻醉方法相比較，可以降低病人在手術室內的花費和在手術室及麻醉監護室內的總消費，縮短在監護室的停留時間。

REM的不良反應REM劑量較大或與其他協同應用時可引起BP降低和心動過緩。REM麻醉后的惡心、嘔吐的發生率為43%、20%。REM引起的肌肉僵直也呈劑量依賴性，比芬太尼和舒芬太尼更容易觀察到肌肉僵直的發生。REM引起的其他不良反應痙癢（16%）、焦慮（2%）、發熱（5%）、頭暈、嗜睡和眼球震顫等。

總之，瑞芬太尼具有鎮痛效能強，起效快、時量半衰期短而恒定，代謝不依靠肝、腎功能，消除快等特點，主要用于全麻誘導及維持，在心臟“快通道”麻醉、神經外科麻醉、產科麻醉、門診短小手術的麻醉、肝、腎功能障礙病人的麻醉等方面具有明顯的優勢，是一種較理想的阿片類鎮痛藥。

參考文獻：

[1] Karan S,Voter W,Palmer L, et al.Effectd of pain and wudiovisual stimulation on the opioid-induced depression of th hypoxic ventilatory response. Anesthesiology,2005,103:384-90.

篇2

【關鍵詞】藥物研發；藥物代謝動力學；意義

藥物代謝動力學主要是指利用數學處理的方法，對藥物或者其他外源性的物質在人體中的動態變化進行定量描述，進而研究人體對藥物的吸收、分布、代謝以及排泄所產生的毒理學和藥理學意義。目前藥物代謝動力學已經滲入到了藥物治療學、生物藥劑學、毒理學等多門學科中，貫穿于藥物的研發，成為了現今藥物深度研究的一個重要標志。

1、藥物代謝動力學在藥物研發中的應用

1.1、藥物代謝動力學應用于新藥發現

藥物在具備低毒副作用以及良好藥效的同時應該具備較好的藥動學的性質，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白結合率；良好的溶解度；在體內的代謝物毒性低或者無毒等等。因此在新藥研發的過程中，需要考慮藥物在體內的藥代動力學參數，并且對藥物結構可能會對參數產生哪些影響進行分析，找出代謝和結構之間的規律，進而為化合物的結構優化和設計提供指導性的意見。

1.2、藥物代謝動力學應用于藥理學的研究

藥物必須要到達靶部位，并且保持一定的濃度，和作用的部位結合產生藥物-受體相互作用才能夠產生應有的藥理效應。藥理作用的強弱和作用部位期藥物濃度密切相關，例如速尿利尿劑，其作用的強度和Na+排出量、尿流量、血藥濃度有著線性關系；水楊酸在體內達到50-100mg/L時具有鎮痛作用，濃度大于250mg/L時具有抗風濕的作用，濃度在350-450mg/L時具有消炎作用；當濃度大于500mg/L時會出現毒性副作用；當濃度在1600mg/L-1800mg/L時會導致患者中毒死亡。通過藥物代謝動力學的研究可以對藥物的藥理作用進一步地研究，從而知道藥物在臨床上的用藥。

1.3、藥物代謝動力學應用于制劑學的研究

好的藥物劑型是安全、有效、均勻、穩定的，利用藥物代謝動力學能夠有效地篩選和評價藥物的急性，從而幫助臨床合理地用藥，確保臨床用藥的安全。靶向制劑、緩控釋制劑現在已經成為了國內外研究的熱點，他們都具有維持藥物有效的濃度、減少用藥的次數、降低藥物的毒副作用、將藥物靶向到作用部位的有點，利用制劑的藥物代謝動力學研究，我們可以對藥物的各種劑型進行評價，觀察其是否達到了預期的目的。

1.4、藥物代謝動力學應用于中藥現代化的研究

中藥現代化的一個非常重要的組成部分便是中藥復方的藥物代謝動力學研究，其主要是對中藥的單方、組分、活性成分以及復方在人體內的排泄、代謝、分布、吸收等動態規律進行研究，通過代謝動力學的研究有利于對方劑的組成、某些中藥其作用機理進行闡明。中藥復方中的每一味藥其本身就是一個復方，通過多靶點、多環節、多途徑進行協同作用，而真正起作用的藥物可能不一定是存在于單味藥或者中藥復方中的化合物，極有可能是其在人體內經過代謝后所轉化的新化學物質。因此通過動力學的研究能夠認識到真正起作用的化學物質，能夠闡明活性成分在人體內代謝、分布以及吸收全過程所發生的化學變化。

1.5、藥物代謝動力學應用于毒理學研究

與毒性試驗結合，利用藥物代謝動力學能夠對不良反應發生的規律以及藥物的毒性進行探討。藥物毒代動力學是臨床試驗于非臨床試驗之間的紐帶，主要是找出比較全身毒性、暴露和毒代動力學數據于時間的關系。利用毒代動力學可以闡明重復給藥對代謝過程的影響；闡述毒性試驗條件之下全身暴露和毒理發現之間的內在聯系；可以用于對在試驗中藥物毒理學發現或者改變的解釋，從而為臨床前的毒性試驗提供依據；通過對代謝產物的研究以及揭示出毒性的作用機制。

1.6、藥物代謝動力學應用于臨床用藥

藥物代謝動力學的研究主要是為了對藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄規律進行闡述。因此其首先要研究的就是比較在動物體內和人體內的代謝物是不是一致；其次是對于在人體內產生的活性代謝產物也應該進行藥物代謝動力學的研究。利用藥物之間相互作用的動力學研究，闡述在相關適應癥治療的條件下，藥物之間的相互作用對藥物在體內代謝動力學規律的影響。上述研究是為臨床制定合理的用藥方案提供依據，同時也是為了能夠對藥物的毒性反應提供合理的預測。臨床給藥方案在設計的過程中，多劑量的給藥間隔時間以及藥物的劑量都需要在藥物代謝動力學的基礎上進行設計。若是給藥劑量太少，則藥物無效；若是給藥劑量太大，則可能會引起中毒；若是給藥間隔時間很短，則很容易造成藥物在體內蓄積；若是給藥時間間隔過長則體內藥物的有效血藥濃度不能維持。

2、展望

在藥物研發的過程中藥物代謝動力學的地位越來越重要，在藥物研發的各個階段都應該進行多學科間的綜合討論以及相關信息的反饋，通過研究深入地認識藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程，從而闡述藥物的安全性與有效性，幫助臨床合理用藥，預防不良反應，指導醫師正確用藥。

【參考文獻】

[1] 陳艷軍， 關勇彪. 毒物動力學在藥物臨床前安全性評價研究中的應用[J] . 毒理學雜志， 2005， 20（ 2 ）： 119-121.

[2] 包金鳳，劉國卿. 中藥血清藥理學的方法學研究概述[J]. 藥學進展，2000，24 （2）：89-92.

篇3

【關鍵詞】 中藥;藥代動力學;方法學

藥物動力學是應用動力學的原理與數學處理方法,定量地描述藥物通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態變化規律,即研究給藥后藥物在體內的位置、數量、療效與時間之間的關系。藥物動力學又被稱為“藥物代謝動力學”、“藥代動力學”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動力學是一門新興的介于藥學與數學之間的邊緣學科,已成為生物藥劑學、臨床藥劑學、藥理學、臨床藥理學、分子藥理學、生物化學、藥劑學、毒理學等學科的基礎推動著這些學科的蓬勃發展。近幾十年藥物動力學的研究成果對指導新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評價制劑質量、改進藥物劑型等方面發揮了重要作用。中藥藥代動力學,其研究對象是中藥及其復方,是指在中醫藥理論指導下,利用動力學的原理與數學處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復方通過各種給藥途徑進入機體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態變化規律。中藥藥物動力學對中藥現代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應法兩大類。同時隨著中藥藥代動力學研究的越來越受重視,先進檢測技術的不斷增加,出現了一些新技術新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型、證治藥動學[1]、中藥血清藥理學[2]、中藥胃腸藥動學等。下面就對常用的藥代動力學研究方法進行簡要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復方制劑,通過中藥復方給藥后,用現代分析儀器如氣相色譜法、氣-質聯用法、高效液相色譜法或液-質聯用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進行中藥復方的體內成分分析、體內過程和動力學研究。目前用藥物濃度法進行藥代動力學研究已成為中藥復方藥代動力學研究的熱點,近年這方面的研究報道很多。如報道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計算各自的藥動學參數[3];用HPLC法測定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動學參數[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動學特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動學特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進行中藥復方藥代動力學研究中,盡管有些報道檢測了復方給藥后體內多種成分,再對每一種成分逐一進行動力學分析,從而避免了單一成分的藥動學脫離了中醫藥整體觀思想,但這些研究仍沒有闡明多種成分與復方藥效的關系,因此,這種多種成分的藥動學研究也難以合理地闡明中藥復方的藥代動力學特征。中藥復方藥代動力學研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復方化學成分的復雜性、中藥藥效的多效性和中醫臨床應用的辨證施治及復方配伍的中醫特色等特點,使得中藥復方藥代動力學研究有別于化學藥品的藥代動力學研究,而有其特殊性和復雜性[8]。

2 生物效應法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復方制劑。采用單一組分為指標,用體液藥物分析方法求得的藥動學參數代表中藥整體的藥動學有很大的局限性。20世紀80年代初期產生了以藥效為指標進行藥動學研究的理論和方法,主要包括毒理效應法、藥理效應法和微生物指標法。這些方法體現了整體觀,從而使中藥藥動學研究邁向了一個新階段。

2.1 毒理效應法 該法分為急性累計致死率法及LD50補量法。急性累計致死率法基本原理是將藥物動力學中的血藥濃度多點測定原理與用動物急性致死率測定藥物蓄積性的方法結合起來,即給多組動物不同時間間隔給藥,求出不同時間體存百分率的動態變化,由此推算藥動學參數。LD50補量法在急性累計致死率法基礎上進行了改進,將第2次腹腔注射同量藥物改為求測LD50(t)。其優點是結果更精確,誤差小;但動物用量成倍增加,操作更加復雜。用此法進行藥代動力學研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風定痛丸,結果表明:兔體內,兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內吸收迅速,而疏風定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內的藥動學參數,結果表明:按一級動力學消除,呈二室開放模型。此法觀察指標明確,實驗操作簡便,但只適用于藥理效應和毒理效應是同一組分的中藥。同時它以藥物毒性為主要指標來反映藥代動力學規律,不能代表有效量的藥代動力學規律。

2.2 藥理效應法 基本原理和方法是假定藥物在體內呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應強度(E)存在函數關系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時刻生物相藥量Q(t)與該時刻的效應強度E之間的函數關系便可以用給藥劑量D與效應強度E的函數關系D=f[E(t)]來表示,建立“時間-效應曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時間曲線”,求出動力學參數。該法以越來越廣泛地用于中藥及其復方制劑地藥動學研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發汗、抗炎、抑制腸蠕動等藥理效應為指標,研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動力學。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標,研究了四物湯的藥動學,結果表明:家兔經口服給藥后體內過程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應法研究中藥復方藥動學,更能體現中醫藥的整體思想,符合中醫藥的基本理論,是一極具發展前景的方法。但由于生物差異性,以及測定方法的準確度、精密度等限制,所得參數具有表觀性;難于找到靈敏又準確地定量療效的藥理指標;而且由于所選藥效指標的不同,測得的藥動學參數差異較大。

2.3 微生物指標法 其原理主要是含試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴散產生的抑菌圈直徑與其濃度的對數呈線性關系。選擇適宜的標準試驗細菌菌株,可以測定體液生物樣品濃度,計算藥動學參數。王西發等[16]選用金葡菌為試驗菌株,用此法測定了鹿蹄草素在兔體內的藥動學參數。潘嘉等[17]以抑菌效應為指標,測定川芎揮發油藥動學參數,符合一室開放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡便易行,體液用量少等優點。但特異性不高,測定結果包括具有抗菌活性的代謝物;機體內外抗菌效應作用機制的差異、細菌選擇的得當與否、可在一定程度上影響藥代參數的準確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應用

3.1 PK-PD模型應用 藥物PK-PD模型[18]反應了藥物濃度-時間-效應的三維關系,體現了特定時間內藥物濃度與藥效之間的關系,故能描述和預測一定劑量下藥物的時間-效應過程。藥物動力學(PK)解釋的是“機體對藥物的處置”問題;藥效動力學解釋的是“藥物對機體的作用”問題,將二者分開研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應密切相關的被測藥物濃度隨時間的變化過程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時間-效應關系,未涉及到效應室中藥物濃度隨時間變化的藥效變化過程,實際情況中藥效峰值出現時間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時針滯后環),孤立的進行PK或PD研究不能闡明藥物的體內過程,故有必要建立PK-PD結合模型,對藥物的濃度-時間-效應關系進行估算,通過對靶部位藥物濃度及藥效的關聯度分析,評估藥物的體內過程。

3.2 PB-PK模型應用 血藥濃度法和生物效應法目前占據了復方藥動學研究的主導地位。PB-PK模型結構與生物體解剖結構大致對應[19],參數來自生理解剖資料和藥物理化性質,PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質為基礎來分析藥時數據,且有強大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數更具有實際的生理意義,相比房室模型更有優越性和實用價值,可提供其他模型不能提供的參數(如藥物在人體器官內的代謝速率常數、進入器官的彌散系數等等),故有必要加強中藥復方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數提供更多有實際意義的參數為復方配伍規律進行參考。

4 小結

目前中藥藥代動力學研究尚處于探索階段。對中藥藥動學研究,雖然已經取得了很大進展,但仍然在許多方面存在著問題需要我們去解決。首先對中藥的整體觀難以把握,目前對于中藥復方的研究多數以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過程來表示整個復方的代謝過程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點而發揮全部藥效功能的情況很少見,無論復方還是單方都是個復雜的系統,多個成分相互拮抗和協同產生的綜合作用。所以在研究中不應背離中醫藥整體觀的理論基礎,過分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學成分是復雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態的不可預測性,給藥物治療的物質基礎研究帶來許多問題,上述對純化學來源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認識中藥作用的物質基礎。還有眾多的中藥復方雖然臨床療效確切,但長期臨床應用是按中醫理論和經驗用藥的,對其作用機制的內涵以及與物質基礎的關系,尤其是從藥代動力學角度進行研究與國際水平還有相當差距。但是我相信隨著藥代動力學的不斷發展,不斷涌現出來的新方法和理論許多新技術如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細胞培養研究體外吸收模型等,將會將為單味和復方中藥的藥代動力學研究開辟了新思路。

參 考 文 獻

[1] 黃熙,陳可冀.“證治藥動學”新假說的理論與實踐.中醫,1997,38(1):745-747.

[2] 徐海波,吳清和.中藥血清藥理學實驗方法的探討.中國中醫藥科技,2000,7(1):43-44.

[3] Zuo F Zhou ZM,Zhang Q,et al.Pharmacokinetic Studyonthe Multiconstituents of Huang qin Tang Decoctionin Rats.Biol Pharm Bull,2003,26(7):911-919.

[4] GaoQT,Chen XH,Bi parative Pharmacokinetic Behavior ofGlycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang.Biol Pharm Bull,2004,27(2):226-228.

[5] Sheng Y,Li L,Wang C,et al.Solid-phase extraction-liquid chro-matographic method for the determination and pharmacokinetic stud-ies ofalbiflorin and paeoniflorin in rat serumafter oral administrationofSi-Wu decoction.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2004,806(2):127-132.

[6] Lu T,LiangY,SongJ,et al.Simultaneous determination ofberberine and palmatine in rat plasma by HPLC-ESI-MS after oral administration oftraditional Chinese medicinal preparation Huang-Lian-Jie-Du decoction and the pharmacokinetic application ofthe method.J Pharm Biomed Anal,2006,40(5):1218-1224.

[7] 馬越鳴.中藥復方藥代動力學研究方法的評價與展望.中國臨床藥理學與治療學,2002,7(3):273-275.

[8] 盧弘,李敏,邢東明,等.對中藥復方藥代動力學研究中血藥濃度測定方法的評述與思考.世界科學技術-中藥現代,2000,24:22-25.

[9] 任天池,王玉蓉,曾立品,等.用藥物累積法研究九分散和疏風定痛丸的藥物動力學實驗.中成藥,1991,13(7): 2-4.

[10] 劉延福,周毅生,葉纓,等.附子理中丸方藥的藥物動力學研究.中成藥,1992,14(8): 6-7.

[11] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.以解熱的藥效法初探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中藥藥理與臨床,1992,8(1): 1-5.

[12] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.以發汗的藥效法再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中藥藥理與臨床,1992,8(5): 1-5.

[13] 賀玉琢,富杭育,周愛香,等.經抗炎的藥效法再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中藥藥理與臨床,1993,9(1): 1-4.

[14] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.經抑制胃腸亢進作用再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學.中成藥,1993,15(1): 35-36.

[15] 盧賀起,張智,魏雅川,等.以藥效法測定四物湯藥動學參數的研究.中藥藥理與臨床,1995,11(1): 11-13.

[16] 王西發,秦駿,楊彩民,等.微生物測定家兔體內鹿蹄草素藥動學參數.西北藥學雜志,1997,12(2): 70-71.

[17] 潘嘉,王家葵,鄒文侯,等.抑菌效應法測定川芎揮發油藥動學參數.中藥藥理與臨床,2002,18(4): 18-19.

[18] Bertera FM,Mayer MA,Opezzo JAW,et al.Pharmacoki-netic-pharmacodynamic modeling of diltiazem in spontane-ously hypertensive rats:A microdialysis study.J Pharmacol Toxicol Methods,2007,56(3):290-299.

篇4

[關鍵詞]芳香開竅中藥；血腦屏障；冰片；麝香；蘇合香；安息香；石菖蒲

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液與腦組織之間的一道天然屏障，是機體保持腦內環境穩定的重要結構基礎和生理機制。BBB可以通過調節血液和腦組織之間的物質交換阻止有害物質入腦，但同時也限制了許多藥物的腦內轉運，使藥物在腦內難以達到適宜的濃度而不能滿足腦部疾病治療的要求。

中醫學認為：“心藏神、主神明、主血脈”，“心竅通則神明有主，神志清醒”。凡以開竅醒神為主要功效，常用于治療閉證神昏的藥物，稱開竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開竅藥。該類藥：“芳香之性走竄”，易透過BBB；引藥上行，能促進藥物跨過BBB入腦，增加藥物在腦內的濃度[1]；且具有腦保護功能。本文以常見芳香開竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來芳香開竅中藥對BBB通透性的調節作用及其機制的研究進展。

1 芳香開竅中藥對BBB通透性的影響

1.1 冰片

冰片（borneol）是龍腦香科植物龍腦香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的樹脂和揮發油加工品提取獲得的結晶。冰片最早見于《名醫別錄》，稱為龍腦香，其別稱有龍腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、梅片等，屬芳香開竅類藥物，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經。中醫謂其作用特點為“獨行則勢弱，佐使則有功”。《本草綱目》記載冰片能“通諸竅，散郁火”。

1.1.1 本身易透過BBB

冰片相對分子質量為154.24，是一種小分子脂溶性單萜類物質。梁美榮等[2]發現大鼠在灌服冰片5 min后，腦內冰片的濃度即與血清中相同，質量分數達到 10 μg?g-1。李偉榮等[3-4]給小鼠灌胃天然冰片5 min后即在腦內測得冰片，60 min后濃度達到峰值。證實冰片極易透過BBB，其腦內濃度與血清濃度有較高的比值。

1.1.2 能夠引藥上行，促進藥物透過BBB

冰片不僅本身能透過BBB，還可與其他藥物合用，促進藥物經不同途徑給藥后的入腦量。

1.1.2.1 注射 冰片與亞砷酸[5]、尼莫司汀[6]、克林霉素[7]、舒絡[8]、甲氨蝶呤[9]、頭孢曲松[10]、梔子苷[11]、尼莫地平[12]等藥物合用，能夠促進這些藥物經注射給藥跨BBB入腦，提高它們在腦組織的含量。此外，以冰片修飾脂質體、固體脂質納米粒后靜脈給藥，也能實現對包載藥物的“引藥上行”作用。

高晨等[9]研究表明，大耳白兔灌胃給予冰片可以顯著提高隨后經耳緣靜脈注射的甲氨蝶呤在腦脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透過率提高了82.1%；證實冰片可以促進甲氨蝶呤透過BBB，增加其在腦脊液中的濃度。喻斌等[11]通過大鼠灌服冰片不同間隔時間后尾靜脈注射梔子苷，考察冰片處理對大鼠梔子苷腦內濃度的影響；發現冰片處理后可提高梔子苷腦內的Cmax和AUC，延長MRT，縮短tmax，其中間隔15 min 組對梔子苷腦內相對生物利用度和腦靶向指數的提高作用最明顯；證實冰片處理后可提高梔子苷入腦量和入腦速度，且冰片灌胃15 min 后BBB開放最明顯。

吳紅兵等[13]制備了10%冰片修飾的齊多夫定棕櫚酸酯脂質體，小鼠尾靜脈注射后，與溶液劑相比，腦內齊多夫定的絕對攝取量由普通脂質體組的1.43倍增加到冰片修飾組的1.96倍（P

1.1.2.2 口服 冰片合用口服藥物，亦可促進藥物入腦。吳雪等[15]考察了冰片對灌服羥基紅花黃色素A（HSYA）透過BBB的影響；結果表明，HSYA配伍冰片后，AUC腦/AUC血顯著升高（P

1.1.2.3 鼻腔給藥 藥物經不同給藥途徑進入腦內的量不同[19]，鼻腔給藥本身可以提高藥物的入腦量，這是因為藥物經鼻吸收入腦的途徑有2種：一是經嗅黏膜吸收后直接入腦，二是經呼吸區黏膜吸收進入體循環后再經BBB轉運入腦[20]。藥物與冰片合用經鼻腔給藥，還可進一步促進藥物的經鼻入腦轉運。劉煜德等[21]探討了冰片對川芎嗪經鼻腔給藥吸收入腦的影響，結果表明，芎冰噴霧劑組較川芎噴霧劑組中的川芎嗪能更迅速的入腦并達到更高的峰濃度；與芎冰灌胃劑組相比，芎冰噴霧劑組的吸收、分布和消除都更迅速。Lu等[22]將京尼平苷與冰片合用，鼻腔給予大鼠后發現合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在腦部的吸收。

1.1.3 降低BBB通透性體現腦保護作用

在生理狀態下，冰片通常具有提高BBB通透性的作用，而在病理狀態下，冰片則可通過降低BBB通透性體現出一定的腦保護作用。劉亞敏、夏鑫華等[23-24]證實冰片可以顯著性降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內的伊文思藍（Evans blue，EB）含量。

1.2 麝香

麝香為麝科動物林麝Moschus berezovskii Flerov、馬麝M. sifanicus Przewalski 或原麝M. moschiferus Linnaeus 成熟雄體香囊中的干燥分泌物。麝香首載于《神農本草經》，其“香芳烈，為通關利竅之上藥”（《本草經疏》），“通關透竅，上達肌膚，內入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過之”（《醫學入門》）。麝香性辛、溫，味苦，歸心、脾經，能夠開竅醒神，用于各種閉證神昏。

1.2.1 本身可透過BBB，具有腦保護作用

陳文塏等[25]發現麝香的主要有效成分麝香酮經尾靜脈注入大鼠體內5 min后，腦中濃度已達到峰值，表明麝香酮能夠通過BBB進入腦組織，并有相當濃度的分布。且與其他主要臟器相比，麝香酮在腦中較為穩定、代謝慢，說明麝香酮對腦具有一種特殊的親和性，能夠醒腦開竅、歸經入腦。此外，在病理狀態下，麝香也表現出一定的腦保護作用，能對抗腦缺血后腦水腫、BBB通透性加大、腦體比值和腦組織含水量增加、病理組織改變等病理性損傷[26]。

1.2.2 調節藥物的BBB通透性

與冰片類似，在生理病理不同狀態下，麝香對藥物透過BBB的作用不同。倪彩霞等[27]發現，麝香全藥與麝香石油醚提取部位對小鼠生理狀態下的BBB具有一定的開放效應，能顯著提高正常小鼠腦組織中的伊文思藍EB含量。而對于小鼠缺血再灌注損傷模型，尾靜脈注射EB，顯示麝香全藥與麝香石油醚提取部位均能顯著性降低小鼠腦組織中EB的含量，表明麝香能夠對抗不完全缺血再灌注損傷模型小鼠BBB通透性的異常升高，表現出病理狀態下BBB功能的保護作用[28]。

1.3 蘇合香

蘇合香是由金縷梅科植物蘇合香樹Liquidambar orientalis Mill.的樹干滲出的香樹脂經加工精制而成。蘇合香“走竄，通竅開郁，辟一切不正之氣”（《本草備要》），“氣香竄，能通諸竅臟腑”（《本草綱目》）。蘇合香辛、溫，歸心、脾經，可開竅醒神，辟穢，用于中風痰厥、猝然昏倒、驚癇等。出自《太平惠民和劑局方》的蘇合香丸是中醫芳香開竅的著名溫開方。臨床常用于治療腦血管意外、腦震蕩等病所致突然昏厥。

蘇合香多配伍使用，關于其促進藥物透過BBB的研究不多。劉萍等[29]觀察中藥蘇合香對聯用藥舒必利口服給藥后對血中與腦內舒必利濃度的影響，結果表明，大鼠連續口服給藥1周后舒必利合用蘇合香組的大鼠腦中和血中舒必利濃度明顯高于單用舒必利組，與單用舒必利組相比，舒必利與蘇合香合用組的舒必利腦濃度上升39%；說明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進舒必利透過BBB。

1.4 安息香

安息香為安息香科植物白花樹Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香樹S. benzoin Dryand.或蘇門答臘安息香樹S. paralleloneurum Perkins.的樹脂；《本草經疏》記載：“安息香，氣平而芬香，性無毒氣厚味薄，陽也。入手少陰經，少陰主藏神，神昏則邪惡鬼氣易侵，芬香通神明而辟諸邪，故能主鬼癥惡氣也。”安息香味辛、苦，性溫，歸心、脾經；具有開竅清神、行氣活血、止痛的功效；用于治療中風痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷等。

安息香能夠迅速進入血液，并能通過BBB進入大腦[30]。與麝香相似，在生理和病理狀態下，蘇合香對BBB的通透性具有不同調節作用。對小鼠，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內 EB 含量（P

1.5 石菖蒲

石菖蒲Tatarinow Sweetflag Rhizome為天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的干燥根莖，始載于《神農本草經》，味苦、微辛，性溫，具芳香之氣，行散之力較強。

方永奇等[31]發現石菖蒲揮發油中順式甲基異丁香酚、欖香素、β-細辛醚、α-細辛醚4個成分能夠進入腦組織。吳雪等[15，32]發現石菖蒲水提液能顯著提高HSYA、葛根素和川芎嗪等藥物的AUC腦/AUC血。說明石菖蒲能夠有效提高BBB的通透性，促進藥物透過BBB進入腦組織。

綜合芳香開竅類中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香及石菖蒲對BBB通透性的影響，可知此類藥物主要在3個層次調節BBB的通透性：①本身可自由通過BBB，發揮芳香開竅作用的成分主要為脂溶性、相對分子質量小的成分，容易跨過BBB進入腦組織；②生理狀態下與其他藥物合用，引藥上行，促進其他藥物跨BBB入腦；③病理狀態下降低BBB的通透性，表現出對腦組織的保護作用。

2 芳香開竅中藥調節BBB通透性的機制

BBB通透性的變化受多種因素的影響。近年來關于芳香開竅類中藥影響BBB通透性機制的研究主要集中在以下幾個方面，見圖1。

2.1 影響神經遞質及其受體

冰片可以通過影響5-羥色胺（5-HT）等神經遞質而調節BBB通透性。①影響5-HT，王剛等[33]研究了合成冰片影響BBB促進槲皮素入腦的情況，加入了5-HT抑制劑后，腦組織中槲皮素的含量顯著下降；②影響氨基酸類遞質，天然冰片能夠在生理和病理條件下影響小鼠腦內氨基酸類神經遞質的含量[34-35]；王道剛研究指出[36]，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海馬GABA的表達、增加β-內啡肽（β-EP）的表達，是冰片“開竅”的可能作用機制。

目前，關于芳香開竅類中藥的研究眾多，但是主要集中在復方配伍、部分機制研究方面。除了冰片，芳香開竅類中藥促進其他藥物透過BBB的研究及機制的探討不多。隨著社會的發展，單純的配伍并不能有效地滿足腦部疾病治療要求。已有研究者將冰片制備成經鼻給藥的微乳[62]，或者制備冰片修飾的脂質體、納米粒，以提高其腦內靶向性及腦部疾病的治療效果。筆者認為，將傳統芳香開竅藥性與現代制劑技術相結合，研究新的遞藥系統，勢必能拓寬芳香開竅藥的應用、為腦部疾病的治療提供新的研究策略。

[參考文獻]

[1] 劉文娜.《溫病條辨》芳香類藥物治療發熱的研究[D].濟南：山東中醫藥大學，2012.

[2] 梁美蓉，劉啟德，黃天來，等. 冰片在大鼠血清和腦組織中的藥代動力學特征[J].中藥新藥與臨床藥理，1993，4（4）：38.

[3] 李偉榮，陳瑞玉，黃天來，等. 天然冰片對小鼠腦內氨基酸類神經遞質含量的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2011，22（2）：164.

[4] Li W R，Chen R Y，Yang L，et al. Pharmacokinetics of natural borneol after oral administration in mice brain and its effect on excitation ratio[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2012，37：39.

[5] 肖玉強，張良玉，唐海濤，等. 冰片促進砷劑透過BBB實驗研究[J].中華神經外科疾病研究雜志，2007，6（3）：244.

[6] 史衛忠，趙志剛. 冰片作用下尼莫司汀透過BBB的藥動學[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（22）：1933.

[7] 褚建波，王瑋，趙文霞，等. 冰片對克林霉素透過小鼠血-腦脊液屏障的促進作用[J].醫藥導報，2008，27（7）：743.

[8] 喻斌，阮鳴，方泰惠，等. 冰片對舒絡干預的腦缺血-再灌注大鼠作用的影響[J].中國微循環，2009，13（3）：169.

[9] 高晨，高，史衛忠，等. 冰片對甲氨蝶呤透過BBB影響的實驗研究[J].中國臨床藥理學雜志，2009，25（2）：134.

[10] 魏宇寧，劉萍，何新榮，等. 微透析法研究冰片對頭孢曲松在大鼠腦紋狀體中含量的影響[J].中國中藥雜志，2010，35（19）：2605.

[11] 喻斌，阮鳴，董小平，等. 不同間隔時間冰片處理對大鼠梔子苷腦靶效應的影響[J].中國藥理學通報，2012，28（6）：862.

[12] Wu C，Liao Q F，Yao M C，et al. Effect of natural borneol on the pharmacokinetics and distribution of nimodipine in mice[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2013，doi：10.1007/s13318-013-0135-z.

[13] 吳紅兵，王紹寧，石莉，等. 冰片對齊多夫定棕櫚酸酯脂質體在小鼠體內分布的影響[J].中國藥學雜志，2009，44（8）：590.

[14] Ren J G，Zou M J，Gao P，et al. Tissue distribution of borneol-modified ganciclovir-loaded solid lipid nanoparticles in mice after intravenous administration[J]. Eur J Pharm Biopharm，2013，83：141.

[15] 吳雪，歐陽麗娜，向大位，等. 冰片及石菖蒲促進羥基紅花黃色素A透過BBB的實驗研究[J].中草藥，2011，42（4）：734.

[16] 王平，王晨，樓一層. 冰片、川芎對復方舒郁健腦方劑透過血腦屏障的作用研究[J].湖北中醫藥大學學報，2011，13（5）：21.

[17] Zhang L，Han L M，Qin J，et al. The use of borneol as an enhancer for targeting aprotinin-conjugated PEG-PLGA nanoparticles to the brain[J].Pharm Res，2013，30：2560.

[18] Cai Z，Hou S，Li Y，et al. Effect of borneol on the distribution of gastrodin to the brain in mice via oral administration[J]. J Drug Target，2008，16（2）：178.

[19] Zhao J Y，Lu Y，Du S Y，et al. Comparative pharmacokinetic studies of borneol in mouse plasma and brain by different administrations[J].J Zhejiang Univ-Sci B （Biomed & Biotechnol），2012，13（12）：990.

[20] Wu H B，Hu K L，Jiang X G. From nose to brain：understanding transport capacity and transport rate of drugs[J]. Expert Opin Drug Deliv，2008，5（10）：1159.

[48] 徐秋英，劉亞敏，沈強，等. 人工麝香對大鼠局灶性腦缺血再灌注后大腦MMP-9mRNA及其蛋白表達的影響[J].熱帶醫學雜志，2011，11（8）：875.

[49] 王文，呂颯，周瑩，等. 急性肝衰竭小鼠血清TNFα與血腦屏障通透性的改變[J].中國醫科大學學報，2011，40（8）：681.

[50] 倪彩霞，曾南，湯奇，等. 四味芳香開竅藥對缺血再灌注損傷模型大鼠的影響[C]. 西寧：第十屆全國抗炎免疫藥理學學術會議，2010.

[51] 何曉靜，擎麗梅，劉玉蘭. 冰片注射液對實驗性腦缺血的保護作用[J].廣東藥學院學報，2006，22（2）：171.

[52] 何曉靜，秦獻輝，劉玉蘭. 冰片注射液的抗腦缺血作用[J].山西醫藥雜志，2006，36（9）：794.

[53] 孫蓉，張作平，黃偉，等. 麝香酮對完全性腦缺血大鼠的保護作用[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20（3）：197.

[54] 文雯，王玉. Aβ25-35體外誘導海馬神經元及石菖蒲、遠志有效成分合用對其SOD、MDA 的影響[J].中國中醫急癥，2012，21（8）：1256.

[55] 李躍，孫景波，黃燕. 益腦康膠囊對腦梗死大鼠溶栓后血腦屏障的保護作用及對ZO-1蛋白表達的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志，2013，19（11）：268.

[56] 胡利民，姜民，凌霜，等. 天然冰片與合成冰片對小鼠的一般生殖毒性[J].毒理學雜志，2006，20（4）：275.

[57] 潘嘉，張白嘉，喻舸，等. 川芎嗪和冰片對鼻腔生化指標及鼻黏膜形態的影響[J].華西藥學雜志，2006，21（3）：234.

[58] 李偉榮，劉睿，黃天來，等. 天然冰片小鼠急性毒性的時間毒理學研究[J].時珍國醫國藥，2011，22（8）：1085.

[59] 施嘉琛，張晶，邵兵. 人工合成麝香對胚胎干細胞發育毒性的初步研究[J].毒理學雜志，2012，26（6）：412.

[60] 張碩，宋衍芹，鞠傳霞，等. 麝香、麝香酮對大鼠視網膜神經細胞毒性的對比考察[J].天然產物研究與開發，2007，19：639.

[61] 李卓娜，周群芳，劉稷燕，等. 吐納麝香（AHTN）28 天重復劑量經口毒性研究[C].重慶：全國生物醫藥色譜及相關技術學術交流會，2012.

[62] 賴寶林. 芎冰微乳鼻腔給藥的腦靶向性及腦局部PK-PD結合模型研究[D]. 廣州：廣州中醫藥大學，2011.

Progress in regulation effect of aromatic refreshing traditional Chinese

medicine on BBB permeability and its mechanism

WANG Li-ping， FENG Jian-fang*， HU Kai-li*

（Murad Research Center for Modernized Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，

Shanghai 201203， China）

[Abstract] The blood-brain barrier （BBB） protects the brain against unwanted substances， while， at the same time， limits the transport of many drugs into the brain. Aromatic refreshing traditional Chinese medicine （TCM） can induce resuscitation and modify the permeability of BBB， promoting other drugs entering into the brain with brain protection effect. This paper mainly reviews the research progress in regulation effects and mechanism of usual aromatic refreshing TCM， such as borneol， moschus， styrax， benzoinum and Tatarinow Sweetflag Rhizome， on BBB permeability. To broaden the application of these drugs in modern pharmaceutics in the future， the relatively research should emphasis on combining aromatic refreshing TCM with new formulations and technologies in pharmaceutics， providing novel promising strategies for brain diseases therapy.

篇5

【摘要】

綜述了小檗堿在動物及人體內的吸收、分布、代謝排泄等藥動學資料，可為有關小檗堿藥動學的研究提供參考。

【關鍵詞】 小檗堿 藥代動力學 綜述

小檗堿，又稱黃連素（Berberine），是傳統中藥黃連的主要有效成分，在臨床上一直作為抗菌止瀉藥。近年來隨著研究的深入，其臨床用途已經擴展到心血管疾病、糖尿病等方面［1］。小檗堿的藥代動力學研究也日益深入，現就近年來的研究概況綜述如下。

1 檢測方法

1.1 高效液相色譜法

1.1.1 正相高效液相色譜熒光檢測法 余琛［2］等根據在鹵代烴類溶劑中的小檗堿在紫外線的激發下可產生強烈的熒光這一特性，采用正相色譜-熒光檢測的方法大大的提高了小檗堿的檢測靈敏度檢測。

1.1.2 反相高效液相法 小檗堿的pK為2.47［3］，根據溶質電離理論，當流動相的pHpK時，生物堿溶質以中性狀態為主， 在碳十八柱上保留增強；當流動相的pH≈pK時，保留時間則隨著pH的微小變化而靈敏變化，會帶來色譜分離的重復性不好。流動相的pH一般不選用pH2～3［4］。余琛［5］等用DL-樟腦-10-磺酸做離子對試劑，建立了血漿中小檗堿的反相離子對色譜測定方法。隨著DL-樟腦-10-磺酸的濃度增大，小檗堿的保留值增加。優于離子對試劑庚烷磺酸和十二烷基磺酸鈉。

1.2 其它方法

熊程憶［6］等采用同位素標記法對小檗堿進行藥代動力學實驗，為了彌補同位素法特異性不強，不能區分原形物、代謝物及放射性雜質，同時采用了薄層層析。發現大鼠iv后，主要經尿排泄，糞排泄很少。膽汁中有較多放射性排泄，表明存在肝腸循環。申竹芳［7］等采用高效薄層熒光光密度法測定生物樣品中小檗堿的含量，用十二烷基硫酸鈉與小檗堿形成離子對，氯仿提取，方法簡單靈敏，專一性強。

2 藥代動力學研究

2.1 藥物在體內的吸收

傳統觀念上認為，小檗堿口服吸收差。盛美萍［8］曾報道Beagle狗口服小檗堿劑量為45mg·kg-1時，經HPLC測定，血藥濃度在臨床檢測靈敏度低限之下(10μg·L-1)。增大劑量到280mg·kg-1狗服藥后產生嘔吐，增大到700mg·kg-1時，產生腹瀉，但血漿中小檗堿的濃度仍很低。給狗iv4mg·kg-1Ber，藥時曲線符合二室模型，t1/2a為0.15±0.26h，Ke為10.18h，在體內分布較廣。

丁志平［9］等比較黃連常規粉體、超微粉體、和納米粉體中小檗堿在大鼠體內的藥代動力學變化情況，結果黃連納米粉體組、超微粉體組的Ka分別為5.82±0.71、5.23±0.79，大于常規組的Ka4.15±0.58，表明黃連粉體的納米化和超微化對小檗堿的吸收有影響。

臨床上小檗堿具有抗心律失常和治療心功能不全的作用［10］。近年來，發現谷維素具有抗心律失常的作用［11］，兩者聯合用藥效果更佳。李寶馨［12］等研究黃連素單用及合用谷維素在兔和人體內的藥代動力學，結果表明，無論在兔還是人體，黃連素單制劑組和復方制劑組口服后均有吸收，在兔體內，復方制劑組Cmax為210.8μg·L-1 、AUC0-∞為1105.4g·L-1·h-1都高于單制劑組Cmax 92.7μg·Lv，AUC0-∞ 491.7 g·L-1·h-1；在人體內復方制劑組Cmax為534.2μg·L-1 、AUC0-∞為4136.9g·L-1·h-1都高于單制劑組Cmax 394.7μg·L-1，AUC0-∞ 3028.3g·L-1·h-1，說明谷維素能增加黃連素口服吸收程度。

2.2 藥物在體內的分布

小檗堿在小鼠體內吸收快、分布廣泛。3H-小檗堿iv給藥后5min到2h小鼠各組織中放射性分布順序：肺>肝>脾>腎>心>腸>胃≥腦。24h后各組織中仍有放射性分布，肺、肝中濃度最高［6］。同時有研究報道［7］小鼠口服小檗堿和含等量小檗堿的黃連粉，2h后小檗堿在肝臟分布最高，心、腎、胰臟次之，其次是肺和脾。服用黃連粉的與服小檗堿的小鼠比較，前者明顯高于后者。可推斷黃連粉中的其它成分有可能促進其中小檗堿的吸收，在生物效應方面也可能有一定的協同作用。兔灌胃24h后，小檗堿主要在腎臟、肝臟分布，心臟中殘留量甚微［13］。

2.3 藥物在體內的代謝

Sakuri［14］等人利用同位素標記的方法對大鼠口服小檗堿后進行研究，結果表明給藥24h和48h尿中總放射性為給藥劑量的1.2%和2.7%。而糞便中總放射性48h后為86%，說明小檗堿在胃腸道吸收不好。朱志勇［15］對大鼠給藥4h后，對胃和小腸內容物進行HPLC分析，也證實了小檗堿在胃腸道穩定。人口服鹽酸黃連素片劑，7天后，其血藥濃度谷值僅約為0.3μg·L-1，而尿藥濃度則達80μg·L-1。同時，累積尿藥排泄量數據表明，口服給藥后原形藥物的尿排量僅為總量的0.013%，提示小檗堿在人體口服吸收確有困難［16］。并從尿液中鑒定了三個代謝產物，為藥根堿-3-硫酸酯、脫亞甲基小檗堿-2-硫酸酯和Thalifendine-10-硫酸酯［17］。朱志勇［15］進一步通過對人和大鼠體內代謝物的研究，從人的尿液中分離得到7個代謝產物;大鼠尿液中發現與人體不同的2個代謝產物Demethyleneberberine-2，3-o-β-D-diglucuronide、Thalifendine。推測其代謝歷程為小檗堿在肝藥酶或其他酶的催化下脫去連二氧亞甲基或甲基，然后在肝臟或者其他器官中葡萄糖醛酸轉移酶和硫酸轉移酶的催化下生成最終的代謝物。

2.4 藥物在體內的排泄

大鼠iv3H-小檗堿6d后，尿中累計排泄占給藥量的73%，糞排泄很少占10.9%，24h內膽汁中有放射性排泄占10.1%，說明存在有肝腸循環［6］。人口服小檗堿后，累積尿藥排泄量僅為總量的0.013%，說明人體口服吸收差［16］。

3 中藥成分與復方

中藥方劑是中醫用藥的主要形式，復方的藥動學研究日益引起重視，通過研究比較處于不同背景的某一成分在體內的藥動學特征差異，來探討中藥復方的配伍規律［18］。

吳艷萍［19］等測定葛根芩連煎劑與黃連單煎劑中小檗堿在狗體內均符合一室模型，前者中小檗堿的Cmax為0.17μg·ml-1、AUC為1.25μg·h·ml-1低于后者 Cmax為1.79μg·ml-1、AUC為14.71μg·h·ml-1，但是前者的CL值為640.23·h-1大于后者CL為89.41L·h-1。說明全方與單煎劑在小檗堿量相當的情況下，小檗堿的體內過程還是有所不同，方劑配伍降低小檗堿的吸收，加速其代謝。解熱藥YL2000［20］中小檗堿在正常和發熱大鼠體內，正常大鼠的達峰時間為3.4h，AUC（0－T）為1.8mg·L·h-1；發熱大鼠達峰時間為0.3h，AUC（0－T）為0.7mg·L·h-1。發熱可能加快小檗堿的吸收，同時減少其在體內的存留量。另外小檗堿在發熱大鼠體內AUC（0－T）僅為口服給藥量的0.5％，小檗堿留在胃腸道內，抑制胃腸道的內菌群，說明小檗堿可能具有血漿動力學和胃腸道內藥物動力學特征。

4 討論

通過研究小檗堿的藥物代謝動力學過程，給臨床合理用藥提供了理論依據。但對其藥代動力學及其代謝物的研究仍不夠深入，對許多代謝物的藥理活性和藥代動力學參數尚需進一步分析。

【參考文獻】

1 房輝，汪暉.小檗堿作用的研究進展．時珍國醫國藥，2006，17(3):421.

2 余琛，洪有采，張慧，等.一種高靈敏度的小檗堿高效液相色譜分析方法.色譜，1994，12(1):39.

3 MERCK INDEX，13th，197．

4 羅懿妮，賴宇紅，薛巧如，等.鹽酸小檗堿RP-HPLC測定條件的比較.中藥材，2004，27(9):647.

5 余琛，洪有采，張慧，等.以DL-樟腦-10-磺酸為離子對試劑反相高效液相色譜測定血漿中小檗堿的含量.色譜，1992，10(3):167.

6 熊程億，施緒保，代宗順，等. 3H-小檗堿在家兔及小鼠體內的藥代動力學研究.中國藥理學通報，1989，5(5):293～296.

7 申竹芳，謝明智.高效薄層熒光光密度法測定生物樣品中的小檗堿含量.藥學學報，1993，28(7):532～536.

8 盛美萍，孫洪，王宏.鹽酸小檗堿在Beagle狗靜脈注射和口服藥動學研究.中國藥理學通報，1993，9(1) :64～67.

9 丁志平，林力，鄭曉鶴，等.不同粒徑黃連粉在大鼠體內藥代動力學的研究.中醫藥學刊，2004，20(5) :835.

10 黃偉民，王以慶，任建英，等.黃連素治療室性快速心律失常.中華心血管并雜志，1990，18(3):155～156.

11 牟愛民，張守愛.大劑量谷維素治療心律失常46例分析.臨床薈萃，1996，11（3）:135.

12 李寶馨，楊寶峰，郝曉敏，等.黃連素單用及合用谷維素在家兔及健康志愿者體內的藥代動力學研究. 中國藥學雜志，2000，35（1）:33～35.

13 汪寶琪，龐志功，姜洪濤，等.小檗堿在兔體內臟的分布研究.分析化學，1995，23（5）:613.

14 Sakuri，Shuichi，et al. Plastic Pharmacology，1976，11(3)：351～355.

15 朱志勇.小檗堿在人及大鼠體內代謝產物的研究.沈陽藥科大學，2002，5.

16 余琛 ，張慧，潘俊芳，等.健康人口服鹽酸黃連素片劑后的尿藥分析與藥物代謝初步研究.中國臨床藥理學雜志，2001，16（1）：36～39.

17 Pan Junfang，Yu Chen，Zhu Dayuan，et al.Identification of three sulfate-conjugated metabolites of berberine chloride in healthy volunteers'urine after oral administration.Acta Pharmacol Sin，2002，23(1):77～82.

18 洪戰英，羅國安，王義明，等.中藥藥動學的研究方法及其相關理論.中國藥學雜志，2005，5（40）：649～652.

篇6

關鍵詞：牛蒡子；化學成分；藥理作用

【中圖分類號】R817.73【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783(2012)04-0045-01

牛蒡子來源于菊科兩年生草本植物牛蒡屬牛蒡的干燥成熟實，性寒、味辛苦、歸肺胃二經。中醫理論認為牛蒡子有辛涼解表、疏風散熱和清熱解毒的功效, 用于風熱感冒、咳嗽多痰和麻疹等癥,其主要成分為木脂素類、揮發油、多糖等。藥理學研究證明有抗腫瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒、抗菌等作用。

1 抗炎及免疫調節作用

徐力采用角叉菜膠腫脹模型、組織胺及五羥色胺性血管通透模型，和甲基纖維素氣囊模型考察牛蒡提取物的抗炎作用，結果發現牛蒡提取物對角叉菜膠足腫脹有明顯的抑制作用，能明顯抑制由組織胺及五羥色胺引起的血管通透性增加，對白細胞移行有明顯的抑制作用。王小曉等通過實驗研究發現復方牛蒡子含片可抑制小鼠耳廓炎性腫脹程度及炎性灶內白細胞的聚集，可減輕急性咽炎模型大鼠咽腔組織黏膜的炎癥表現，使急性咽炎癥狀緩解，且隨藥物劑量的增加其抗炎作用和對咽炎黏膜的改善作用均增強，因此可以說復方牛蒡子含片良好的抗炎作用是其治療急性咽炎的一個重要藥理學作用基礎。另有實驗研究證明牛蒡多糖能顯著地提高小鼠抗體生成細胞數、小鼠巨噬細胞吞噬指數和小鼠脾臟、胸腺器官相對重量，說明牛蒡多糖具有較強的調節體液免疫功能和調節小鼠巨噬細胞吞噬功能的作用。

2 抗腫瘤作用

牛蒡子苷和苷元對不同類型的腫瘤的作用差異很大,通過牛蒡子苷和苷元對幾種腫瘤的作用比較, 說明主要活性物質為苷元。大量實驗研究表明牛蒡子苷元對肺癌、皮膚癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌等都有一定活性。耿果霞等通過實驗觀察牛蒡子醇提物對實體瘤抑瘤率和腹水瘤生命延長率的影響，發現醇提物3個劑量組對小鼠宮頸癌的抑瘤率和生命延長率均> 30%, 且有統計學意義,說明牛蒡子醇提物對小鼠宮頸癌有一定的抗癌療效。

牛蒡子醇提物能顯著抑制瘤體生長并延長小鼠生存時間, 表明其在活體上具有抗宮頸癌活性, 響應了中醫腫瘤防治體系中逐漸形成的扶正培本的主要原則，為其進一步的臨床研究和應用提供了科學依據。

3 抗病毒作用

楊子峰等從體內抗病毒實驗觀察牛蒡子抗甲1型流感病毒作用,結果為牛蒡子甙元在100μg/kg及10μg/kg，口服均明顯抑制甲1型流感病毒引起的小鼠肺炎實變，牛蒡子甙元100μg/kg濃度組對甲1型流感病毒感染的小鼠有死亡保護作用。說明牛蒡子甙元是一種治療流行性感冒的有效藥物。高陽等通過體外觀察牛蒡苷元抗甲1 流感病毒作用,證明其在體外有直接抑制流感病毒復制的作用,是牛蒡子解表功能的有效成分,對其進行含量測定作為牛蒡子質量標準的定量指標是適宜和可行的。符林春等實驗證明牛蒡子苷元復方有一定的抗流感病毒作用，其體內抗病毒作用的機制之一可能是誘生體內產生干擾素。牛蒡子甙元對病毒性感冒的病因治療具有良好的前景,但其抗流感病毒機理方面應作進一步究。

4 抗糖尿病作用

牛蒡子可有效控制血糖，不良反應相對較少。徐朝暉等通過四氧嘧啶誘導的糖尿病模型小鼠降血糖實驗表明，牛蒡子提取物對糖尿病模型小鼠具有降血糖作用,且與水提物相比,牛蒡子乙醇提取物總體上效果更好, 因此推斷具有降血糖作用的活性成分主要存在于乙醇提取物中, 為脂溶性成分。應進一步探索牛蒡子的作用機制，以便開發其在糖尿病治療領域的治療前景。

5 其他作用

孫佳等實驗證實牛蒡子乙醇提取液對柞蠶鏈球菌、金黃色葡萄球菌、番茄早疫病菌和小麥赤霉病菌等有比較明顯的抑制效果,而對玉米小斑病菌和玉米彎孢病菌沒有抑制作用。尹丹丹等實驗證實牛蒡提取物具有一定抗氧化活性。另有相關研究說明牛蒡子還具有抗高血壓、抗疲勞等藥理作用。

6 結語

牛蒡子為我國傳統中藥，對牛蒡子的臨床應用研究有著悠久的歷史，近年來關于牛蒡子的研究逐漸深入。但研究大多處于體外和動物實驗階段, 還需做大量臨床實驗以進一步確定其功效。此外, 對牛蒡的有效成分研究大多集中在木脂素類化合物特別是牛蒡苷和牛蒡苷元上, 而牛蒡中的其他成分如酚羥基類和硫炔類化合物, 以及蛋白質、不飽和長鏈脂肪酸等, 也同樣具有生物活性, 值得進一步研究開發。

參考文獻

[1] 王小曉,閆艷倉,王旭丹，等.復方牛蒡子含片的抗炎作用及其對急性咽炎模型大鼠的治療作用[J].中國實驗方劑學雜志,2010,16(11):147-149

[2] 耿果霞, 龍玲, 李青旺,等.牛蒡子醇提物抑制小鼠宮頸癌U14生長的研究[J].安徽農業科學, Journal of Anhui Agri. Sci. 2006, 34(21):5559- 5560

[3] 楊子峰,劉妮,黃碧松,等.牛蒡子甙元體內抗甲1型流感病毒作用的研究[J].中藥材,2005,28(11):1012-1014

[4] 符林春,徐培平,劉妮,等.牛蒡子苷元復方抗流感病毒的實驗研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2008,19(4):266-269

篇7

[關鍵詞] 地佐辛；舒芬太尼；術后鎮痛

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2013）07（c）-0095-02

在醫學臨床領域，術后疼痛對于患者康復具有較大影響，術后疼痛屬于急性痛，是患者因手術組織損傷所導致的生理和心理性綜合反應，單純運用舒芬太尼開展鎮痛治療易引起不良反應。地佐辛屬于新型混合型阿片受體激動-拮抗劑，鎮痛效果較為顯著，并且能夠有效避免呼吸抑制等不良反應，地佐辛聯合舒芬太尼能夠安全、有效地運用于老年患者術后鎮痛中[1]。本研究對本院2011年1月～2012年1月收治的80例ASAⅠ～Ⅲ級行擇期手術的老年患者的臨床資料進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者為本院2011年1月～2012年1月收治的ASAⅠ～Ⅲ級行擇期手術的老年患者，共80例。其中，男44例，女36例；年齡63～78歲，平均67.5歲；平均體重68.3 kg，所有患者BMI

1.2 方法

觀察組采用地佐辛聯合舒芬太尼、甲氧氯普胺進行術后鎮痛治療，對照組采用舒芬太尼聯合甲氧氯普胺進行術后鎮痛治療，對兩組患者術后1、3、6、12、48 h的疼痛視覺模擬評分（VAS）以及不良反應狀況（嘔吐、眩暈、尿潴留以及呼吸抑制等）發生概率進行比較[2]。

所有患者均采用靜吸復合全麻氣管插管，術前不予用藥。實施靜脈誘導，以咪達唑侖、異丙酚、舒芬太尼、阿曲庫胺進行靜脈注射，劑量分別為0.04 mg/kg、0.5 mg/kg、0.3 μg/kg和1.0 mg/kg，麻醉維持環節采取異丙酚繼續輸入和七氟醚吸入，并間斷性輸入舒芬太尼與阿曲庫銨，劑量分別為0.2 μg/（kg·h）和1.0 mg/（kg·h）。手術完成后結束麻醉，清醒拔除氣管導管，以靜脈鎮痛泵實施48 h術后鎮痛治療[3]。觀察組鎮痛泵劑量配方為100 ml生理鹽水加地佐辛0.2 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg及甲氧氯普胺10 mg；對照組鎮痛泵劑量配方為100 ml生理鹽水加舒芬太尼2 μg/kg及甲氧氯普胺10 mg[4]。

1.3 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行數據處理，計量資料以x±s 表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P

2 結果

兩組患者術后48 h疼痛評分及不良反應情況具體見表1。觀察組在鎮痛、鎮靜評分以及不良反應率發生方面明顯低于對照組，術后鎮痛效果高于對照組。

3 討論

患者術后鎮痛的療效在臨床醫學界具有重要地位，鎮痛治療藥物中舒芬太尼屬于藥性較為明顯的種類，類屬于強勁的μ受體激動劑，脂溶性大大高于芬太尼，通過血腦屏障與神經細胞膜的效果較好，臨床用于術后鎮痛較為普遍[5]。在臨床實踐運用中，其引發患者反胃、嘔吐、眩暈以及呼吸抑制等不良反應的概率較大，不良反應出現概率與舒芬太尼使用量呈正比[6]。本研究結果顯示，對照組患者不良反應為5例，發生率為12.5%，明顯高于觀察組，單純使用舒芬太尼導致不良反應概率提高的原因與舒芬太尼代謝緩慢及半衰期長等方面有關。地佐辛屬于主要激動κ受體，能拮抗μ 受體，其在術后鎮痛治療中不僅能夠緩解患者疼痛，還能減緩對患者呼吸的抑制，降低不良反應的發生率[7]。地佐辛聯合舒芬太尼在術后鎮痛中運用，能夠進一步降低患者疼痛感，并且對降低不良反應發生率具有明顯作用[8]。

本研究結果顯示，地佐辛聯合舒芬太尼在術后鎮痛、鎮靜方面效果較為明顯，副作用較少，安全性高，在老年患者術后鎮痛治療中具有推廣價值。

[參考文獻]

[1] 陳陽安.術后鎮痛臨床研究綜述[J].中國疼痛醫學雜志，2011，8（4）：166-167.

[2] 張潔安.術后鎮痛進展研究[J].中國疼痛醫學雜志，2011，12（5）：160-164.

[3] 林錦如. 地佐辛聯合舒芬太尼術后鎮痛療效對比[J].中國臨床藥理學與治療學，2011，9（4）：96-97.

[4] 張貴陽.舒芬太尼用于術后靜脈鎮痛效果的分析[J].醫學綜述，2011，9（6）：202-203.

[5] 金德安.地佐辛復合舒芬太尼用于老年患者術后鎮痛的效果[J].臨床麻醉學雜志，2011，6（3）：107-109.

[6] 陳青云.舒芬太尼用于分娩鎮痛療效分析[J].中華婦產科雜志，2011，9（1）：70-71.

[7] 岳兵.不同濃度舒芬太尼用于術后靜脈鎮痛效果分析[J].醫學綜述，2011，6（4）：275-276.

篇8

心悸；中醫藥療法；綜述

作者單位：137000吉林省白城中心醫院

心悸是指氣血陰陽虧虛，或痰飲瘀血阻滯，心失所養，心脈不暢，引起心中急劇跳動，驚慌不安，不能自主為主要表現的一種病證。心悸發作時常伴有氣短、胸悶，甚至眩暈、喘促、暈厥；脈象或數，或遲，或節律不齊。根據本病的臨床表現，各種原因引起的心律失常，如心動過速、心動過緩、過早搏動、心房顫動或撲動、房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征、預激綜合征及心功能不全、神經官能癥等，大多都具有心悸的臨床表現。

我國古代已經對心悸有了比較深刻的認識，如《素問•平人氣象論》：“……出于左乳下……乳之下，其動應衣，宗氣泄也”，《傷寒論》：“傷寒脈結代，心動悸，炙甘草湯主之。”，《丹溪心法•驚悸怔忡》：“驚悸者血虛，……怔忡無時，血少者多；有思慮便動屬虛；時作時止者，痰因火動。”《醫林衷中參西錄•論心病治法》：“有其驚悸恒發于夜間，每當交睫甫睡之時，其心中即驚悸而醒，此多因心下停有痰飲，心臟屬火，痰飲屬水，火畏水迫，故作驚悸也，宜清痰之藥與養心之藥并用。方用二陳湯加當歸、石菖蒲、遠志煎湯送服朱砂細末三分，有熱者加玄參數錢，自能安枕穩睡而無驚悸矣。”

中醫藥治療心悸有其獨特的優勢，療效顯著而副作用小，本文就近年來的中醫藥診治狀況綜述如下。

1 現代臨床研究

1.1 辨證論治 宋氏認為心律失常的病機多為本虛標實。本虛的治療，陰虛用六味地黃丸、生脈散、補心湯；陽虛用人參真武湯、附子理中湯、桂附八味丸、附子注射液；氣虛用養心湯；氣陰兩虛用炙甘草湯、歸脾湯、生脈注射液；陰陽兩虛用金腎氣丸或參附湯加味。標實的治療，痰濁用加味溫膽湯、栝蔞薤白半夏湯；血瘀用血府逐瘀湯、丹參飲加味、桃紅四物湯、丹參注射液；氣滯用四逆散加味；寒凝用麻黃附子細辛湯加味或栝蔞薤白桂枝湯；火邪用清心湯。

魏氏將心律失常按心律快慢分為快速型和慢速型。前者多按氣血不足，血脈瘀阻，瘀久化熱論治；后者則遵心脾氣虛，濕阻心脈用藥。

宋氏根據脈相變化將心律失常分為快速型心悸(如呈現數脈、疾脈、極脈、脫脈、浮合脈等)、緩慢型心悸(如呈現脈緩、遲脈、損脈、敗脈、奪靜脈等)、節律不整型心悸(如見澀脈、促脈、代脈、結脈、或脈象乍疏乍數、忽強忽弱等)。對心律失常的治療，虛證以補虛為主，補益氣血，或調理陰陽，以求氣血通暢，陰平陽秘，常配養心安神；實證當以祛邪為主，常用化痰滌飲，活血化瘀等治法，配合用重鎮安神。

1.2 辨病治療 朱氏主張在辯證的基礎上進行辨病治療，對植物神經功能失調引起的心律失常，用生脈散合甘麥大棗湯，加百合、丹參、生龍牡、磁石為基礎方；冠心病心律失常，以以七分益氣、三分活血，用黨參、黃芪、丹參、益母草、麥冬為主；風心病心律失常，以通為主，常用桂枝、赤芍、桃仁、川芎、益母草、丹參、紅花、黃芪；治療病毒性心肌炎的心律失常，其基本方為生地、桂枝、麥冬、甘草、丹參、黃芪、大青葉、苦參、茶樹根，急性發作期去桂枝、黃芪。加蒲公英、地丁草等。

王氏以黃連生脈飲為基礎方治療早搏，早搏頻發加苦參。治療本病還有抗早搏湯(常山、姜半夏、苦參、炙草)、整律合劑(黨參、丹參、苦參、柏子仁、常山、炙甘草)、整律湯(丹參、阿膠、栝蔞、桂枝、棗仁、茯苓、煅龍牡、炙黃芪、蛤蟆干、薤白、炙甘草)、脂瀉通(補骨脂、澤瀉、木通)等。

房顫的治療，王氏用除顫湯(丹參、苦參、五味子、柏子仁、三七、川芎)等治療。崔氏用轉律湯(紅參、丹參、苦參、酸棗仁、琥珀、車前子)合并小劑量奎尼丁治療，轉律成功率高且可減免奎尼丁的毒副作用。

針對病變竇房結綜合征的主要病機為陽虛，尤以心腎陽虛突出，臨床采用附子1號注射液、麻黃附子細辛湯等溫補方法進行治療，針對其基本病機為陽虛及氣虛、陰虛、血瘀、痰濁等，采用溫陽益氣活血法或溫陽益氣養陰活血法等綜合治療措施。另外，臨床上還采用護心丹、心寶、活心丹等辨病治療，均取得較好療效。現代研究認為：黨參、桂枝、附片、炙甘草、丹參、麥冬、麻黃、五味子、當歸、黃芪、細辛、川芎、仙靈脾、干姜等藥為治療病態竇房結綜合征的常用藥，其中尤以人參增率作用最為顯著。

2 實驗研究

為了提高中藥抗心律失常的療效，探討其作用機理及途徑，近年來國內對抗心律失常中藥藥理進行較為深入的研究。根據藥理作用，抗心律失常中藥大致可分為以下幾種類型：

2.1 阻滯心肌細胞膜鈉通道類 苦參、當歸、山豆根、甘松、田七、延胡索、地龍、衛茅等，能對抗烏頭堿引起的快速心律失常。

2.2 興奮β受體類 麻黃、附子、細辛、吳茱萸、蜀椒、丁香等，能對抗緩慢性心律失常。

2.3 抑制Na+-K+-ATP酶類 福壽草、萬年青、羅布麻、夾竹桃、鈴蘭、蟾酥等。大多具有洋地黃樣作用，可對抗室上性心動過速及控制快速房顫心室率。

2.4 阻滯β受體類 佛手甾醇苷、葛根等，能治療快速型心律失常及降血壓、緩解心絞痛。

2.5 主要阻滯鈣通道類 粉防己堿，小檗胺等，可能有阻斷組胺受體及擴張冠狀動脈、拮抗喹巴因及氯化鈣誘發的心律失常的作用。

篇9

【中圖分類號】R285.1【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517 (2010) 02-020-2

皂苷是天然產物化學庫的重要組成之一,具有多種生物活性諸如抗腫瘤、抗炎、免疫調節、保肝等活性,但皂苷口服后在胃腸道內不穩定,受胃腸道酶、細菌及pH值等多種因素的影響,生物利用度很低;皂苷腸壁黏膜透過能力差;個別皂苷具有較強的溶血性;上述原因限制了皂苷類的應用。脂質體是一種新型載體,包封皂苷,能降低皂苷溶血性、提高皂苷的生物利用度;皂苷類脂質體生物可降解、生物相容性好,因此皂苷類脂質體已得到廣泛研究。本文就皂苷類脂質體的研究新進展進行綜述。

1皂苷類脂質體研究新進展

1.1人參皂苷脂質體陳新梅等[1]研制的人參皂苷Rg1脂質體平均包封率為35%,對東莨菪堿誘導大鼠學習記憶障礙有一定的改善作用[2];梁平等[3]以薄膜分散-超聲制備的小單室脂質體平均粒徑2.5±μm,包封率為51%;張輝等[4]制備的人參皂苷Rh2脂質體包封率為38%。

1.2三七皂苷脂質體徐白等[5]用薄膜分散法制備三七總皂苷脂質體,以卡波姆為基質制成凝膠劑,能增加藥物的皮膚滯留量,提高藥物在皮膚局部的生物利用度。方曉玲等[6]制備的三七總皂苷脂質體通過肺部給藥,能延長在血液循環中的時間,提高了三七皂苷生物利用度。

1.3刺五加皂苷脂質體吳遠等[7]采用薄膜分散-超聲法制備刺五加葉皂苷脂質體包封率為63%。刺五加皂苷脂質體組與游離刺五加皂苷組均使肝癌細胞G0/G1期和S期比例明顯下降,并觀察到細胞凋亡,高劑量刺五加皂苷脂質體組荷瘤小鼠的抑瘤率(62.21%)顯著高于低劑量組(45.23%)和游離刺五加皂苷組(46.16%,P0.05)。

1.4柴胡皂苷脂質體柴胡皂苷口服吸收生物利用度低,靜脈注射能引起溶血。丁武孝等[8]采用對二棕櫚酰磷脂酰膽堿和琥珀酸膽固醇酯將其制成脂質體后靜脈給藥,溶血性降低。

1.5黃芪總皂苷脂質體井水泉等[9]采用改良的乙醇注入-擠出法制備了含有黃芪總皂苷在內的黃芪有效部位脂質體,該制劑靜脈注射,能顯著延長小鼠加閉氣管心電消失的時間、緩解異丙腎上腺素導致的大鼠急性心肌缺血、增強缺血心肌中超氧化物歧化酶的活性、降低丙二醛的含量。

1.6海參皂苷Nobiliside-A脂質體Nobiliside-A是從黑乳海參中提取出來的三萜皂苷,具有腫瘤殺傷和新生血管生成抑制的雙重作用。口服生物利用度低,靜脈注射溶血性強。熊陽等[10-11]采用薄膜超聲法制備Nobiliside-A脂質體,與Nobiliside-A溶液相比,體內外溶血性大大降低。

2給藥途徑

皂苷類脂質體給藥途徑廣泛,目前文獻報道的有:肺部給藥[3,6]、口服[2]、腹腔注射[2]、皮膚給藥[5]。

3研究現狀

目前皂苷類脂質體的研究多集中在單體,復方較少見;絕大多數停留在動物實驗階段;皂苷類脂質體穩定性差,易滲漏;皂苷的油水分配系數低[1],難以獲得較高的包封率,而《中國藥典》2005版要求脂質體的包封率必須大于80%,因此包封率和穩定性是脂質體產業化必須跨越的障礙之一。

4結語

盡管皂苷類脂質體研究目前尚存在較多問題,但筆者堅信:隨著新輔料、新技術的應用,皂苷類脂質體的研究必然會得到快速和全面發展。

參考文獻

[1] 陳新梅,朱家壁.人參皂苷Rg1的溶解特性與脂質體包封率關系的研究[J].中國藥房,2007,18.

[2] 陳新梅,朱家壁.人參皂苷Rg1脂質體對東莨菪堿誘導大鼠學習記憶障礙的改善及其作用機制[J].中國臨床藥理學與治療學,2005,10.

篇10

【關鍵詞】 荔枝核；化學成分；藥理作用；綜述

荔枝核為無患子科植物荔枝Litchi chinensis Sonn.的干燥成熟種子，主產于我國廣東、廣西、福建、四川和臺灣等地區[1]。其味甘、澀，性溫，歸肝、腎經。具有行氣散結、祛寒止痛之功，用于寒疝腹痛、腫痛、胃脘痛、婦女氣滯血瘀腹痛等癥。雖然近年來國內外對荔枝核的化學成分、藥理作用進行了大量的研究，但其各種成分的作用還未能準確闡明，可見荔枝核的化學成分及藥理研究還有待進一步加強，筆者就荔枝核化學成分及藥理研究進行綜述。

1 化學成分研究

1.1 脂肪酸及揮發性成分

棕櫚酸(Palmitic acid)12%，油酸(Oleic acid)27%，亞油酸(Linoleic acid)11%，半合成環丙基脂肪酸(Semisynthetic cyclopropanoic fatty acids)42%，其中主要為二氫蘋婆酸(Dinydrosterculic acid)37%、順式-7，8-亞甲基十六烷酸(cis-7，8-Methyleneh-exadecanolic acid)4%、順式-5，6-亞甲基十四烷酸(cis-5，6-Methylenetetradecanoic acid) 0.4%、順式-3，4-亞甲基十二烷酸(cis-3，4- Methylenedodecanolic acid)0.1%(2)。沈氏等(2)報道，荔枝核中含揮發性成分：3-羥基丁酮(3-acetoin)，丁二醇(2，3)(2，3-butanediol)，順式-丁香烯(cis-caryophyllene)，別香橙烯(alloaromadendrene)，葎草烯(humulene)，δ-畢澄茄烯(δ-cadinene)，α-姜黃烯(α-curcumene)，二氫白菖考烯(calamenene)，喇叭茶醇(ledol)，愈創木薁(guaiazulene)，棕櫚酸(palmatic acid)。樂氏等(3)發現荔枝核揮發性成分有雪松醇(himachalol)、十六酸(hexadecoic acid)、苯(benzene)、甲苯(methylbenzene)、苯甲酸(antipyrine benzoate)等。屠氏等(4)報道，荔枝核中還含有辛酸乙酯(ethyl caprylate)、壬酸乙酯(ethyl pelargonate)、油酸乙酯(ethylis oleas)、二氫蘋婆酸乙酯(ethyl dihydrosterculic acid)等油脂類成分。1.2 氨基酸

荔枝核中含有多種氨基酸，如丙氨酸(Alianine)、蘇氨酸(Threonine)、纈氨酸(Valine)，α-亞甲環丙基甘氨酸(α- methylene-cycopylglycine)(5)。1.3 其他

屠氏等(4)從荔枝核70%乙醇提取物中得到15個化合物，并鑒定了其中13個成分，分別為硬脂酸(stearic acid)、β-谷甾醇(β-sitosterin)、豆甾醇(stigmasterine)、(24R)-5α-豆甾烷-3，6-二酮((24R)-5α-stigmast-3，6-dione)、豆甾烷-22-烯-3，6-二酮(stigmast-22-ene-3，6-dione)、3-羰基甘遂烷-7， 24-二烯-21-酸(3-oxotiru-calla-7，24-dien-21oci acid)、胡蘿卜苷(daucosterol)、豆甾醇-β-D-葡萄糖苷(stigmasterine-β-D-Glucoside)、1H-imidazole-4- carboxylic acid， 2，3- dihydro-2-oxo，methylester、喬松素-7-新橙皮糖苷(pinocembrin-7- neohesperi-doside)、D-1-O-甲基-肌-肌醇(D- 1-O-methyl-myo-inositol)、半乳糖醇(melampyrin)、肌-肌醇(myo-inositol)。

此外，劉氏等[6]從荔枝核提取物的水溶性部分中首次分離得到5-氧-對-香豆酰基奎尼酸甲酯和原兒茶酸。

2 有效成分含量測定方法研究

郭氏等[7]用高效液相色譜法(HPLC)測定荔枝核及其制劑中原兒茶酸的含量，使用Spherisorb C18柱，以乙腈-水(15∶85)為流動相，檢測波長為260 nm，所用方法線性關系良好，精密度高，分離度、重復性良好，結果準確、可靠。楊氏等[8]以人參二醇為標準品，采用香草醛-高氯酸比色法，應用722分光光度計，確定了荔枝核總皂苷含量測定的實驗條件，該方法是國內首次報道的關于荔枝核總皂苷含量測定的方法。楊氏等[9]運用比色法，以齊墩果酸為對照品，對荔枝核總皂苷元的含量進行了測定，將荔枝核總皂苷水解，通過測定總皂苷水解產物皂苷元的含量來測定荔枝核總皂苷的含量。

3 藥理作用研究

3.1 降糖活性

荔枝核的降糖作用一直是世界關注的熱點。鄺氏等[10]用荔枝核水提取液5 g/kg給小鼠灌胃，發現既能降低正常小鼠的血糖，又能降低四氧嘧啶所致小鼠的高血糖，其效應分別與格列本脲和苯乙雙胍幾乎等效。潘氏等[11]研究發現，荔枝核水和醇提取物能拮抗腎上腺素、葡萄糖和四氧嘧啶所致的高血糖，降低糖尿病-高脂小鼠血糖，但不降低正常大鼠和高血脂小鼠的血糖，因此認為荔枝核是以雙胍類降糖藥的作用機制產生降糖效應。郭氏等[12-13]報道，荔枝核皂苷能改善地塞米松致胰島素抵抗模型大鼠的葡萄糖耐量降低，降低口服葡萄糖耐量試驗后2 h血糖和空腹血清血糖，還能顯著降低2型糖尿病伴胰島素抵抗模型大鼠空腹血糖和口服葡萄糖耐量試驗后2 h血糖，同時改善了病鼠的糖耐量減退。陳氏等[14]研究荔枝核對四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠模型血糖的影響，結果治療4 d后，荔枝核提取液低高劑量治療組均明顯低于模型組，與正常對照組相近。

3.2 降血脂活性

潘氏等[11]在四氧嘧啶致高血糖、糖尿病和高脂動物模型上，證實荔枝核水和醇提取物能降低模型動物血清三酰甘油(TG)及膽固醇(TC)，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量和HDL-C/TC比值，說明其能改善內、外源性脂質代謝紊亂，對抗四氧嘧啶所致的自由基損傷，提高抗氧化酶SOD活性，加速自由基及其代謝產物丙二醛(MDA)清除，此作用可減弱自由基損傷和抑制脂質過氧化反應，并產生協同降糖、調脂效應。郭氏等[15]研究表明，荔枝核皂苷和羅格列酮能顯著改善高脂血癥-脂肪肝致胰島素抵抗模型大鼠的葡萄糖耐量，降低葡萄糖耐量試驗2 h血糖和空腹血清血糖，并能顯著降低TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量，提高HDL-C含量。陳氏等[14]用荔枝核提取液治療糖尿病小鼠4 d后，各組TG差異不明顯，荔枝核提取液高劑量治療組水平明顯高于模型組和低劑量治療組。

3.3 抗腫瘤作用

肖氏等[16]將移植性S180、肝癌用生理鹽水按1∶1進行稀釋制成含瘤腹水混懸液，每只小鼠腋窩皮下接種0.2 mL，24 h后灌胃給予荔枝核水提液，連續10 d，結果發現荔枝核水提液(62.5 g/kg)有明顯抗腫瘤活性，對小鼠S180抑瘤率為30.24%～36.28%，對肝癌抑瘤率為29.81%～38.58%。

3.4 抑制乙型肝炎病毒表面抗原

荔枝核提取物具有明顯的抗乙肝病毒作用，有不少學者對此進行了研究。楊氏等[17]報道，荔枝核水和乙醇的提取物對HBsAg和HBeAg均有顯著抑制作用。肖氏等[18]發現荔枝核對小鼠免疫性肝炎有明顯的保護作用。徐氏等[19]研究荔枝核對乙型肝炎病毒的抑制作用，應用HepG2.2.15細胞系檢測荔枝核提取物A、B、C、D、E、F對HBsAg與HBeAg表達的影響，結果發現，荔枝核提取物A、B、C、D、E、F(200、100 mg/L)對HBsAg與HBeAg表達均有抑制作用，其中E成分作用最強。他們又應用光密度測定法和細胞培養及定量PCR技術研究荔枝核提取物黃酮類化合物對HepG2.2.15細胞系HBsAg與HBeAg表達及HBV-DNA含量的影響，認為荔枝核黃酮類化合物體外抗乙肝病毒的作用明確、毒性低、治療指數高[20]。徐氏等[21]進一步研究荔枝核總黃酮抗鴨乙型肝炎病毒(DrmV)作用，結果表明，荔枝核總黃酮有抑制乙肝病毒并具有明顯的抗炎、保肝作用。

轉貼于

3.5 抑制血小板聚集

吉氏等[22]用荔枝核提取物0.5 g/mL加10 μL于200 μL反應體系中，發現荔枝核提取物能顯著降低人體外血小板聚集，抑制率為55.5%。

4 問題與展望

近年來，學者對荔枝核的化學、藥理、臨床方面進行了大量研究，證明荔枝核及其提取物有降低血糖、血脂，抑制HBV、抗腫瘤，抑制血小板聚集等作用，且均取得了可喜的成果。但在研究中仍存在一些問題：除已知α-亞甲環丙基甘氨酸為降血糖有效成分外，荔枝種仁油調血脂的成分還不明確，抑制HBV及抗腫瘤的成分還有待確定，而作用機制更有待于進一步闡明。荔枝核具有多種藥理作用，是一種開發潛力極大的中藥材，且來源豐富、價廉、易得，但目前對荔枝核的利用率不高，主要為降血糖、調血脂及治療痛癥，為充分利用這一資源，有必要對其進行深入系統的植物化學、藥理學、藥效學等多學科的研究。目前，已有實驗證明荔枝核具有體外抑制乙肝病毒作用，同時也有一些臨床報道，預示該藥可能成為治療肝炎的新藥，為尋找天然抗肝炎藥物提供了新的線索。

參考文獻

1] 江蘇新醫學院.中藥大辭典[M].上海：上海人民出版社，1977.1616.

[2] 沈 節，馮學鋒，潘炯光，等.中藥荔枝核的揮發油鑒定[J].中藥通報， 1988，13(8)：31－32.

[3] 樂長高，付紅蕾.荔枝殼和核揮發性成分研究[J].中草藥，2001，32(8)：688－689.

[4] 屠鵬飛，羅 青，鄭俊華，等.荔枝核的化學成分研究[J].中草藥，2002， 33(4)：300－303.

[5] 肖培根.新編中藥志(第二卷)[M].北京：化學工業出版社，2002.432.

[6] 劉興前，劉 博，聶曉勤.中藥荔枝核中兩種化學成分的分離與鑒定[J].成都中醫藥大學學報，2001，24(1)：55.

[7] 郭潔文，葉碧波，潘競鏘.高效液相色譜法測定荔枝核及其制劑中原兒茶酸的含量[J].中國藥房，2002，13(10)：617－618.

[8] 楊 燕，羅志輝，晏 全.荔枝核總皂甙的含量測定[J].化工時刊，2004， 18(1)：45－46.

[9] 楊燕軍，梁北梅.荔枝核抗糖尿病有效部位總皂苷的含量測定[J].廣東藥學，2004，14(6)：13－15.

[10] 鄺麗霞，羅謀倫，劉源煥，等.荔枝核對正常小鼠和四氧嘧啶高血糖小鼠的降糖作用[J].中國醫院藥學雜志，1997，17(6)：256－257.

[11] 潘競鏘，劉惠純，劉廣南，等.荔枝核降血糖、調血脂和抗氧化的實驗研究[J].廣東藥學，1999，9(1)：47－48.

[12] 郭潔文，廖惠芳，潘競鏘，等.荔枝核皂苷對地塞米松致胰島素抵抗糖尿病大鼠血糖血脂的影響[J].廣東藥學，2003，13(5)：32－35.

[13] 郭潔文，潘競鏘，邱光清，等.荔枝核增強2型糖尿病-胰島素抵抗大鼠胰島素敏感性作用[J].中國新藥雜志，2003，12(7)：526－528.

[14] 陳漢桂，郭厚基，覃 藝，等.荔枝核提取液對糖尿病小鼠模型血糖、血脂等相關指標的干預效應[J].中國臨床康復，2006，10(7)：79－81.

[15] 郭潔文，廖惠芳，潘競鏘，等.荔枝核皂苷對高脂血癥-脂肪肝大鼠的降血糖調血脂作用[J].中國臨床藥理學與治療學，2004，9(12)：1403－1407.

[16] 肖柳英，張 丹，馮昭明，等.荔枝核對小鼠抗腫瘤作用研究[J].中藥材， 2004，27(7)：517－518.

[17] 楊 燕，義祥輝，陳全斌，等.荔枝核對HBsAg和HBeAg的體外抑制作用[J].化學時刊，2001，15(7)：24－26.

[18] 肖柳英，潘競鏘，饒衛農，等.荔枝核對小鼠免疫性肝炎的實驗研究[J].中國新醫藥，2004，3(6)：7－8.

[19] 徐 慶，陳全斌，義祥輝，等.荔枝核提取物對HepG2.2.15細胞系HBsAg與HBeAg表達的影響[J].中國醫院藥學雜志，2002，24(7)：393－395.

[20] 徐 慶，宋蕓娟，陳全斌，等.荔枝核黃酮類化合物對HepG2.2.15細胞系HBsAg與HBeAg表達及HBV-DNA含量的影響[J].第四軍醫大學學報， 2004，25(20)：1862－1866.