納米粒的制備技術范文

導語：如何才能寫好一篇納米粒的制備技術，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公文云整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

關鍵詞 甲氧基喜樹堿；聚乳酸；納米粒子；體外釋放

中圖分類號 TQ463 文獻標識碼 A 文章編號 1007-5739（2015）08-0173-01

Abstract The nanoparticles contained MeOCPT prepared with the method emulsion and solvent evaporation.The MeOCPT nanoparticles had a circular structure，with a smooth surface，uniform size，and its particle size distributed between 100 nm and 300 nm.The drug-loading rate and entrapment efficiency of MeOCPT nanoparticles were（3.10±1.19）% and（83.57±3.45）%.MeOCPT nanoparticles released slowly and lastingly in vitro whose cumulative release rate was nearly 60%，which could release the drugs slowly and reduce the toxicity of drugs.

Key words Methoxycamptothecin；polylactic acid；nanoparticles；in vitro drug release

10-甲氧基喜樹堿（10-methoxycamptothecin，MeOCPT），是從喜樹的果實中分離得到的喜樹堿天然衍生物之一[1]，具有明顯的抗腫瘤活性[2]，但是由于MeOCPT的毒性較大，且難溶于水和一般的有機溶劑，限制了其臨床應用[3]。該研究制備了一種基于聚乳酸包裹MeOCPT的納米粒子[4]，致使其有效發揮MeOCPT的抗癌活性，減少其毒副作用，增加生物利用度[5]。

1 材料與方法

1.1 供試儀器與藥劑

10-甲氧基喜樹堿（由實驗室自主合成，純度99%），聚乙烯醇（美國Sigma公司），聚乳酸（山東省醫療器械研究所），二甲基亞砜、乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。高效液相色譜系統（Waters，USA）；Thermo C18色譜柱（250 mm×4.6 mm×5 μm）；超聲波細胞粉碎機（Scientz ⅡD，寧波新芝生物科技股份有限公司）；透射電子顯微鏡（H-7650，日本日立公司）；高速低溫離心機（J-25，美國Beckman Coulter公司）。

1.2 MeOCPT納米粒子的制備

準確稱取PLA 250 mg和MeOCPT 5 mg完全溶解于25 mL氯仿中。將溶液傾注入40 mL 5% PVA/1%六偏磷酸鈉混合溶液中，超聲乳化1 min（超聲功率72 W），得到泡沫均勻細膩的乳白色液體，將其傾注入50 mL 2%異丙醇溶液中，待氯仿揮發完全后，將獲得溶液離心、水洗3次（離心轉速1 500 r/min），棄去上清液，去離子水將沉淀溶解后凍干，得到MeOCPT納米粒子。

1.3 HPLC法測定MeOCPT納米粒子的包封率和載藥量

1.3.1 HPLC色譜條件。高效液相色譜系統（Waters，USA）；Thermo C18色譜柱（250 mm×4.6 mm×5 μm）；熒光檢測器激發波長（Ex）380 nm，檢測波長（Em）515 nm，進樣體積20 μL；流動相A：乙腈/水（5/95，v/v）；流動相B：乙腈；洗脫梯度為0～12 min（B：20%～60%）、12～15 min（B：60%～90%）、15～19 min（B：20%～90%）、19～25min（B：20%）。

1.3.2 MeOCPT甲醇標準曲線的配制。精確稱取MeOCPT 10 mg，用10 mL DMSO溶解，得到1 mg/mL MeOCPT溶液，用甲醇稀釋為5、10、20、40、80、160 ng/mL標準溶液。

1.3.3 樣品配制。稱取5 mg MeOCPT納米粒子溶解于DMSO，定容至10 mL，稀釋100倍備用。

1.3.4 計算包封率與載藥量。計算公式如下：

包封率（%）=（CVW3 /W1 W2）×100

載藥量（%）=（CV/W1）×100

式中，C―樣品溶液濃度（ng/mL），V―樣品溶液體積（mL），W1―納米粒子質量（mg），W2―投藥量（mg），W3―納米粒子總質量（mg）。

1.4 MeOCPT納米粒子的體外釋放特性研究

煮沸處理過的透析袋中加入1 mL MeOCPT納米液，扎緊，投入25 mL PBS釋放介質中，37 ℃體外培養，定時取樣2 mL，并補充等體積釋放介質。高效液相色譜儀檢測各時間點藥物質量濃度，再計算累計釋放率。體外釋放累計釋放率計算公式如下：

2 結果與分析

2.1 透射電子顯微鏡觀察納米粒子

通過透射電子顯微鏡觀察（圖1），載MeOCPT納米粒子表面光滑，呈圓球狀結構，粒徑在200 nm左右。與未裝載藥物的納米粒子相比，其形態穩定，無明顯的變化，無明顯的MeOCPT殘留。

2.2 MeOCPT納米粒子粒度的測定

采用靜態光散射法測定了空白納米粒子和載MeOCPT納米粒子的粒度分別為（216.8±14.9）nm和（227.1±41.9）nm。與空白納米粒子相比，載MeOCPT納米粒子的粒徑大小變化不明顯，但兩者粒度的分布范圍均在100～300 nm之間，適用于靜脈注射。

2.3 HPLC法測定MeOCPT納米粒子的包封率和載藥量

在給定色譜條件下，MeOCPT峰型良好，其保留時間為10.52 min。以MeOCPT系列標準溶液的濃度為橫坐標（X），每個濃度對應的熒光檢測峰面積為縱坐標（Y）繪制檢測標準曲線，得到的線性方程為Y=1 160.7X+1.501 5（r2=0.999 5），根據標準曲線計算出MeOCPT濃度，最終通過公式求得包封率和載藥量分別為（83.57±3.45）%、（3.10±1.19）%。

2.4 MeOCPT納米粒子全外釋放特性

根據MeoCPT體外釋放曲線可以看出（圖2），MeOCPT納米粒子與游離的MeOCPT累計釋放率均在60%左右，納米粒子的累計釋放率明顯偏低。這一試驗結果充分表明這種載MeOCPT納米粒子具有明顯的降低毒性和持續釋放的特性。

3 結論

該研究成功地制備MeOCPT納米粒子緩釋制劑，并且達到了預期的藥物緩慢釋放及降低毒性的結果。

4 參考文獻

[1] LIU Zhen-fengWANG Guo-lin，DONG Meng-jie，et al.Simple automated radiosynthesis of 10-[11C]methoxy-20（S）-camptothecin and biodistri-bution in normal mice[J].Appl Radiat Isot，2012，70（10）：2516-2524.

[2] JOSEPH F P，LEONARD B S.The camptothecins[J].New drug classes，2003（361）：2235-2242.

[3] 蔡俊超，馮大為，殷孟光，等.dl-10-羥基喜樹堿及dl-10-甲氧基喜樹堿的全合成[J].化學學報，1981，39（2）：171-176.

篇2

【關鍵詞】 納米技術； 中藥制劑； 中藥現代化

【Abstract】 To introduce the definition and characteristic of nanometer Chinese drugs， and the development of nanometer Chinese drugs pharmaceutics. Problems and prospects of nanometer Chinese drugs pharmaceutics were discussed.

【Key words】 nanotechnology； Chinese drugs pharmaceutics； Modernization of Traditional Chinese Medicine

納米即十億分之一米，相當于10個氫原子排成直線的長度。納米技術(nanotechnology)是指在納米尺度下對物質進行制備、研究和工業化，以及利用納米尺度物質進行交叉研究和工業化的一門綜合性的技術體系［1］。納米技術作為高新技術，可廣泛應用于材料學、電子學、生物學、醫藥學、顯微學等多個領域，并起著重要的作用。1998年，徐輝碧教授等［2］率先提出了“納米中藥”的概念，進行了卓有成效的探索。納米中藥是指運用納米技術制造的、粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復方制劑。因納米材料和納米產品在性質上的奇特性和優越性，將增加藥物吸收度，建立新的藥物控釋系統，改善藥物的輸送，替代病毒載體，催化藥物化學反應和輔助設計藥物等研究引入了微型、微觀領域，為尋找和開發醫藥材料、合成理想藥物提供了強有力的技術保證。運用納米技術的藥物克服了傳統藥物許多缺陷以及無法解決的問題。將納米技術應用于中藥領域是中藥現代化發展的重要方向之一。

1 納米中藥的特點

1.1 原藥納米化后呈現新的藥效或增強原有療效中藥被制成粒徑0.1～100 nm大小，其物理、化學、生物學特性可能發生深刻的變化，使活性增強和/或產生新的藥效。如靈芝通過納米級處理，可將孢子破壁，并采用超臨界流體萃取技術萃取出靈芝孢子的脂質活性物質，從而增強抗腫瘤的功效。

1．2 改善難溶性藥物的口服吸收

在表面活性劑、水等存在下，直接將藥物粉碎成納米混懸劑，增加了藥物溶解度，適于口服、注射等途徑給藥，以提高生物利用度。

1．3 增加藥物對血腦屏障或生物膜的穿透性

納米粒能夠穿透大粒子難以進入的器官組織、血腦屏障及生物膜。如阿霉素α聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒(NADM)可以改變阿霉素的體內分布特征，對肝、脾表現出明顯的靶向性，而血、心、肺、腎中的藥物分布則減少。

1．4 靶向作用

徐碧輝教授等在研究中發現，一味普通的中藥牛黃，加工到納米級水平后，其理化性質和療效會發生驚人的變化，甚至可以治療某些疑難雜癥，并具有極強的靶向作用。

1.5 使藥物達到緩釋、控釋

借助高分子納米粒作載體等技術手段，可實現藥物的緩釋、控釋。如雷公藤乙酸乙酯提取物固體納米脂質粒有良好的緩釋、控釋功能。

2 納米中藥的制備技術及其進展［3］

納米中藥的制備是研究納米中藥最基礎的，也是最重要的問題。將納米技術引入中藥的研究，必須考慮中藥組方的多樣性、成分的復雜性，例如中藥單味藥可分為礦物質、植類藥、動物藥和菌物藥等，中藥的有效部位和有效成分又包括無機化合物和有機化合物、水溶性成分和脂溶性成分等，因此，針對不同的藥物，在進行納米化時必須采用不同的技術路線。此外，還必需考慮中藥的劑型。納米中藥與中藥新制劑關系十分密切，如何在中醫理論的指導下進行納米中藥新制劑的研究，將中藥制成高效、速效、長效、劑量小、低毒、服用方便的現代化制劑，也是進行中藥納米化所必須考慮的問題。納米中藥是針對中藥的有效成分或有效部位進行納米技術加工處理，開發中藥的新功效。聚合物納米粒可作為藥物納米粒子和藥物納米載體。藥物納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒，藥物納米載體包括納米脂質體、固體脂質納米粒以及納米囊和納米球。而對于不同類型的納米中藥，有不同的制備方法。

2.1 藥物納米粒子的制備

藥物納米粒子的制備是針對組成中藥方劑的單味藥的有效部位或有效成分進行納米技術加工處理。在進行納米中藥粒子的加工時，必須考慮中藥處方的多樣性、中藥成份的復雜性。

納米超微化技術［4］，是改進某些藥物的難溶性或保護某些藥物的特殊活性，適用于不宜工業化提取的某些中藥。如礦物藥、貴重藥、有毒中藥、有效成分易受濕熱破壞的藥物、有效成分不明的藥物。目前比較常用的是超微粉碎技術。所謂超微粉碎是指利用機械或流體動力的途徑將物質顆粒粉碎至粒徑小于10 μm的過程。根據破壞物質分子間內聚力的方式不同，目前的超微粉碎設備可分為機械粉碎機、氣流粉碎機、超聲波粉碎機。

機械粉碎法［5］是利用機械力的作用來實現粉碎目的。邊可君等采用自主開發的溫度可控(-30～-50℃)的惰性氣氛高能球磨裝置系統制備納米石決明。將石決明置于配有深冷外套的惰性氣氛球磨罐中，同時裝入磨球，磨球與石決明粉比保持在15：1～5：1范圍，控制高能球磨機的轉速(200～400 r／min)和時間(2～60 h)，獲得了平均粒度不大于100 nm的石決明粉末。

氣流粉碎法［6］是以壓縮空氣或過熱蒸汽通過噴嘴產生的超音速高湍流氣流作用為顆粒的載體。顆粒與顆粒之間或顆粒與固定板之間發生沖擊性擠壓、摩擦和剪切等作用，從而達到粉碎的目的。與普通機械沖擊式超微粉碎機相比，氣流粉碎產品粉碎更細，粒度分布范圍更窄。同時氣體在噴嘴處膨脹降溫，粉碎過程中不會產生很大的熱量。所以粉碎溫升很低。這一特性對于低融點和熱敏性物料的超微粉碎特別重要。世界上首項將納米技術應用于中藥加工領域的納米級中藥微膠囊生產技術，是通過對植物生理活性成分和有效部位進行提取。并用超音速干燥技術制成納米級包囊。利用這項技術生產出的甘草粉體和絞股藍粉體。經西安交通大學材料科學工程學院金屬材料強度國家重點實驗室和第四軍醫大學基礎部藥物化學研究室鑒定，均達到了納米級。其中甘草微膠囊微粒平均粒徑為19 nm。這樣的納米粒可跨越血腦障礙，實現腦位靶向［6］。

中藥納米超微化技術既豐富了傳統的炮制方法，又能為中藥的生產和應用帶來新的活力。納米產品目前已成為中藥行業新的經濟增長點。將這項技術應用于中藥行業可以開發具有更好療效、更優品種的納米中藥新產品。這將對中藥行業的發展帶來深遠的理論和現實意義。

2.2 藥物納米載體的制備

藥物納米載體的制備主要是選擇特殊的材料，它們應具備以下特征：性質穩定，不與藥物產生化學反應，無毒，無刺激，生物相容性好，不影響人的正常生理活動，有適宜的藥物釋放速率，能與藥物配伍，不影響藥物的物理作用和含量測定；有一定的力學強度和可塑性(即易于形成具有一定強度的納米粒，并能夠完全包封藥物或使藥物較完全的進入到微球的骨架內)；具有符合要求的黏度、親水性、滲透性、溶解性等性質。這與所用藥物的性質、給藥方式有關［7］。近年來，可生物降解的高分子載體材料被認為是很有潛力的藥物傳遞體系，因為它們性能多樣，適應性廣，且具有良好的藥物控制性質，達到靶向部位的能力及經口服給藥方式能夠傳遞蛋白質、肽鏈、基因等藥物的性能。常見的高分子材料有淀粉及其衍生物、明膠、海藻酸鹽、蛋白類、聚酯類等。

對于納米中藥載體，目前常用的是納米包復技術［8］。納米包復化學藥品和生物制品的技術在世界藥學領域是最受關注的前沿技術之一。根據待包復的中藥的性質不同，可選取不同的納米包復技術，得到納米中藥。毛聲俊等［9］采用3琥珀酸3O硬脂醇甘草次酸酯作為導向分子，采用乙醇注入法制備了甘草酸表面修飾脂質體，作為肝細胞主動靶向給藥的載體。楊時成等［10］采用熱分散技術將喜樹堿制成poloxamer188包衣的固體脂質納米粒混懸液。陳大兵等［11］用“乳化蒸發—低溫固化”法制備紫杉醇長循環固體脂質納米粒，延長了藥物在體內的滯留時間。

此外，還有乳化聚合法［12］、高壓乳勻法［13］、聚合物分散法等。制備成納米微粒載體系統的中藥多為單一有效成分，如抗肝癌或肝炎藥物：蓖麻毒蛋白、豬苓多糖、斑蝥素、羥喜樹堿、黃芪多糖等；抗感染藥：小檗堿等；消化道疾病藥：硫酸氫黃連素等；抗腫瘤藥：秋水仙堿、高三尖杉酯堿、泰素等；心血管疾病藥：銀杏葉有效成分等；其它還有鶴草酚、苦杏仁苷等。也有將多種中藥成分復合后制備納米微粒載體系統的，如口服結腸靶向給藥系統——通便通膠囊，其主藥成分為3種極性相似的火麻仁油、郁李仁油和萊菔子油的混合油。還有將中藥復合西藥后制備納米微粒載體系統的，如多相脂質體1393，其主要成分為氟脲嘧啶、人參多糖和油酸等；中藥復方“散結化瘀沖劑”浸膏和5氟脲嘧啶(5FU)相結合后制備的磁性微球制劑也屬此列。總之，不同的制備技術和工藝適合不同種類納米中藥的制備。

3 問題與展望

盡管目前納米技術的研究進展一日千里，納米技術的飛速發展將有可能使中藥的現代化邁上一個臺階，但是，目前納米中藥的研究尚處于基礎階段，納米中藥的制備技術也很不成熟，有許多問題仍需進一步研究。納米粒制備時，載體材料多為生物降解性的合成高分子，在體內降解較慢，連續給藥會產生蓄積，且降解產物有一定的毒性。另外有毒有機溶劑、表面活性劑的應用都給納米控釋系統的產業化帶來了較大的困難。美國Rice大學生物和環境納米技術中心(CBEN)主任Vicki Colvin認為至少有兩點需要引起重視：“一是納米材料微小，它們有可能進入人體中那些大顆粒所不能到達的區域，如健康細胞。二是對比普通材料納米量級性質會有所改變” 。也就是很有可能在粒徑減小到一定程度時，原本可視為無毒或毒性不強的納米材料開始出現毒性或毒性明顯加強，例如改變納米材料表面的電荷性質，改變納米材料所處的物理化學環境，相同的納米材料可能會出現不同的毒性，納米材料在生物體內可能會出現特殊的代謝情況，并且可能會與某些特定部位的器官或者組織細胞進行作用進而使其帶來某些特而且納米化后中藥有效成分和藥效學的不確定性，將給藥物質量的穩定可控留下隱患。另外納米中藥的范圍應有所限制，當一種中藥粉碎到了納米級時，藥效可能會發生改變，不能為獲得納米微粒而損壞了藥物的有效成分。目前對中藥的微觀研究尚不深入，對其有效成分與非有效成分還認識不清，倉促對其納米化處理有可能得不償失。在目前這個時期，進行商品化的納米中藥生產為時尚早。而應該進行開發納米中藥的制備技術研究并建立一整套納米藥理、藥效和毒理學的理論與系統評價方法。

【參考文獻】

［1］Kreuker．Nanoparticles and Microparticles for Drug and Vaccine［J］．J Aant，1996，189(pt3)：503.

［2］張志琨，崔作林．納米技術和納米材料［M］．北京：國防工業出版社，2004：44.

［3］魏紅，李永國．納米技術在生物醫學工程領域的應用研究現狀和發展趨勢［J］．國外醫學生物工程分冊，1999，22(6)：340344.

［4］朱振峰，楊菁．藥物納米控釋系統的最新研究進展［J］．國外醫學生物醫學工程分冊，2007，21(6)：327327.

［5］Schofield JP，Caskey CT．Nonviral Approaches to Gene Therapy［J］．Br M erd Bul，2005，51(10)：56.

［6］Yang S， Zhu J， Lu Y， et al．Body Distribution of Camptochecin， Solid Iipid Nanopartocles after Oral Administration［J］．Pharm Res，2005，16(5):751751.

［7］Yang SC， Lu LF， Cai Y， et al．Body Distribution in Mice of Intravenously in Jected Camptothecin Solid Lipid Nanoparticles and Targeting Effect 011 brain［J］．J Controllled Release，2006，59(2)：299299.

［8］Suh H，Jeong B，Rathi R，et al．Regulation of Smooth Muscle Cell Proliferation Using Paclitaxel Loaded Poly(ethylene oxide)poly (1actide／glycol1de)nanospheres［J］. J Biomed Mater Res，2007，42(2)：331331.

［9］Allemann E，Leroux JC，Gurny R，et al．Iil Vitro Extentedrelease Properties of Drugload Poly(DL lactic acid)Nanoparticles Produced by a SaltingOUt Procedure［J］. Pharm Res，2007，10(12)：1 732.

［10］Schroder U，Sabel BA．Nanoparticles．a Drug Carrier System to Pass the Blood Brain Barrier． Perm it Central Analgesic Effects of i．v．Dalargin Injections［J］．Brain Res，2007，710(1)：121121.

［11］孔令儀．中藥創新研究與高新技術應用［M］．北京：中國醫藥科技出版社，2006：780780.

篇3

關鍵詞 Fe3O4 磁性納米粒子；制備；表面修飾

中圖分類號 TB383；O643 文獻標識碼 A 文章編號 1000-2537（2016）03-0046-10

Abstract The biocompatibility， ease of surface modification， and excellence of magnetic properties make Fe3O4 magnetic nanoparticles very promising materials for diverse applications. In this review five main chemical synthesis approaches， sol-gel method， co-precipitation method， high-temperature decomposition method， micro emulsions method， and solvothermal method， were described. In addition， surface modification strategies by inorganic materials， organic functional molecules and polymers were also presented.

Key words Fe3O4 magnetic nanoparticles； synthesis； surface modification

磁性納米材料在光、電、熱、磁、敏感特性等方面表現出不同于常規材料的特性[1]，近年來已應用于磁流體[2]、催化劑[3]、生物工程和生物醫學[4]、磁共振成像[5-6]、磁記錄材料[7]和環境保護[8-9]等眾多領域.Fe3O4磁性納米粒子具有超順磁性、小尺寸效應、表面效應、量子隧道效應等優良特性[10].1925年Welo和Baudisch首次利用化學共沉淀法[11]制備了Fe3O4磁性納米粒子，隨后熱分解法、微乳液法、水熱合成法和溶膠-凝膠法等不同的制備方法也相繼出現.制備粒徑小且分布窄、磁性優良、表面性能穩定和生物相容性好的磁性納米Fe3O4是目前研究主要目標.

1 Fe3O4磁性納米粒子的制備

磁性納米Fe3O4的性能因制備方法不同而各異，目前磁性納米Fe3O4制備方法有物理法、微生物法和化學法.

磁性納米Fe3O4的物理制備方法主要包括蒸發冷凝法和物理氣相沉積法.蒸發冷凝法是運用激光加熱、微波輻射、真空蒸發等方法使原料氣化或形成等離子體，產物經驟冷、分離得到超細粒子.如通過激光誘導Fe（CO）5氣相熱解可制備Fe基納米粒子[12].該方法所制備的粒子純度高、結晶組織好、粒度分布均勻且可控，但其技術難度大，對設備的結構及材質要求高.物理氣相沉積法廣泛應用于納米薄膜的制備，制備過程中薄膜沉積條件的控制非常重要，并以采用高濺射氣壓和低濺射過程為佳，可獲得納米結構的薄膜[13-14].

利用微生物Fe（Ⅲ）還原菌：厭氧桿菌屬（如Thermoanaerobacter ethanolicus strain TOR 39）和希瓦氏菌屬（如Shewanella loihica strain PV 4）在厭氧條件下可制備Fe3O4納米粒子[15].微生物法制備Fe3O4納米粒子，產量高，重現性好，成本低及能耗低.雖然微生物法制備的磁性納米粒子表現出明顯的優勢，尤其在生物相容性方面，但該方法的缺點是細菌培養困難，粒子提取過程比較繁瑣，所得粒子的粒徑可控范圍也比較受限制.

物理法和微生物法制備Fe3O4磁性納米材料對設備的高要求和操作過程的繁瑣限制了其應用，目前磁性Fe3O4納米粒子的制備主要依賴于化學方法，大致包括： 溶膠-凝膠法、化學共沉淀法、高溫分解法、微乳液法、水熱法、流體注射法、電化學法和超臨界流體法.本文簡要介紹較常見的幾種化學方法.

1.1 溶膠-凝膠法

溶膠-凝膠法又稱化學溶液沉積法.在制備過程中，金屬前體懸浮在多元醇溶液中，在加熱攪拌下形成納米粒子（NP），并緩慢變成溶解狀態，形成中間體，然后分解形成金屬晶核，進而生長為NP，NP表面原位包覆著具有親水性的醇配體，使納米粒子很容易地分散到水介質及其他極性溶劑中.在合成過程中表面活性劑的加入可以適當控制晶體的成核和生長，改變NP的表面形貌和表面電荷.溶膠-凝膠法采用金屬醇鹽作為原料，成本偏高，且凝膠化過程慢，合成周期長，還需高溫煅燒，合成的粒徑在亞微米尺度[16].

1.2 化學共沉淀法

水溶液中的化學共沉淀法是最簡單有效的化學合成Fe3O4磁性納米粒子的途徑.該方法以NH3?H2O或NaOH為沉淀劑，加入到一定計量比的Fe3+和Fe2+金屬鹽溶液中，高速攪拌進行沉淀反應，析出不溶性的氫氧化物和水合氧化物，洗滌并脫水得到所需的磁性納米粒子.其反應式是：

Fe2++ 2Fe3+ + 8OH-Fe3O4 +4H2O

利用該方法制備Fe3O4磁性納米粒子的過程中，離子濃度、pH值、鹽的種類（如高氯酸鹽、氯化物、硫酸鹽和硝酸鹽等）、溫度、堿的特性和濃度、表面活性劑等對合成的Fe3O4磁性粒子的大小、磁響應性和表面特性都有影響[17-18].共沉淀法合成的納米粒子粒徑小，表面能高，易團聚，難以達到單分散狀態，需進行表面修飾提高納米粒子的分散性.共沉淀法得到的Fe3O4納米粒子表面吸附了大量的―OH，可以通過與Si―OH或―COOH等官能團反應形成Fe―O―Si或者Fe―O―C實現磁性納米粒子的表面修飾和功能化.

1.3 高溫分解法

高溫分解法是通過在高沸點溶劑中加熱分解有機金屬化合物來制備納米粒子的方法.涂志江等采用高溫熱分解無毒的乙酰丙酮鐵（Fe（acac）3），以聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮為修飾劑，制備了水溶液中分散性好的磁性Fe3O4納米粒子.高溫分解法制得的納米顆粒結晶度高、粒徑分布較窄，粒徑大小可控[19].

1.4 微乳液法

微乳液法利用兩種互補相溶的溶劑，在表面活性劑的作用下形成均勻的微乳液，使納米顆粒的成核、生長等過程局限在一個微小的液滴內，在形成納米顆粒的同時避免了顆粒之間的進一步團聚.微乳液法制備Fe3O4磁性納米粒子的過程中，表面活性劑種類和用量和兩種互補溶劑的種類和組成等對合成的Fe3O4磁性粒子的尺寸和形貌都有影響.Okoli等采用微乳液法制備了超順磁性和粒徑范圍在2～10 nm的磁性Fe3O4納米粒子[20].Hao等采用聚乙二醇辛基苯基醚為表面活性劑，用反相微乳法合成具有尖晶石結構、粒徑大小平均為15 nm的超順磁性Fe3O4納米粒子[21].微乳液法一次合成制備的納米粒子產量低，粒子的分離純化過程復雜，且水溶性差.

1.5 水熱合成法

水熱合成法是指在密閉體系中，以水為溶劑，在高溫（高于200 ℃ ）和高壓（高于137.9 MPa）下制備Fe3O4納米粒子的方法 [22].通過優化水熱合成法的實驗條件，如反應溫度和時間、反應物的濃度和化學計量比、溶劑特性和加入晶種劑等，可以控制納米粒子的尺寸和形貌.Hou等以（CH2）6N4和FeCl3為原料，在高壓釜內進行水熱反應，制備出立方狀的氧化鐵顆粒[23].在水熱反應中，粉體經歷了溶解-結晶的過程，制得的納米晶體發育較為完整，分布范圍寬，粒徑小，團聚程度低，且不需要高溫煅燒與處理.但由于反應在較高溫度和壓力下進行，所以對設備的要求較高.

Fe3O4磁性納米粒子由于比表面能高易發生團聚，導致粒子尺寸不均勻； 且的Fe3O4易被氧化，磁性能降低.通過化學或物理作用將無機材料、有機官能團（如―COOH，―NH2，―SH等）及生物大分子等在粒子表面進行包裹或修飾能避免Fe3O4的氧化并保持磁性能、提高膠體和粒子的穩定性和增加其水分散性，還能調節并豐富粒子各種性能，對粒子進行功能化，獲得多功能磁性納米粒子，拓寬其應用范圍.表面修飾后的磁性納米粒子兼具無機納米粒子的磁響應性和表面修飾劑的化學物理特性[24-25].磁性納米粒子表面修飾的方法根據制備工藝常分為原位反應法和后處理表面改性法.原位反應法指的是在納米材料制備的反應過程中直接引入包覆分子；而后處理表面改性法是先制備出納米顆粒，再將其分散在表面活性劑或聚合物中進行包覆反應.

2 Fe3O4磁性納米粒子表面修飾

Fe3O4磁性納米粒子表面修飾按修飾材料的種類不同可分為三類：無機材料修飾，主要包括活性炭、碳納米管、石墨烯、硅膠、金屬氧化物等無機材料，通過物理或化學方法與Fe3O4磁性納米粒子結合；有機功能分子修飾，通過特異性化學反應如偶聯、絡合、酯化或酰化反應等與納米粒子鏈接的有機功能分子；高分子聚合物修飾，包括天然高分子聚合物如殼聚糖、明膠、纖維素、淀粉和蛋白等，人工合成高分子聚合物修飾，如聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚酰胺類、聚苯胺等.

2.1 無機材料/Fe3O4磁性納米復合材料

2.1.1 Fe3O4/碳磁性納米復合物 碳有多種單質形式，有比表面積大、化學穩定性高和表面可負載其他功能基團的優勢.活性炭、石墨烯和碳納米管等材料與Fe3O4復合物常用于分離、催化、電子、材料和生物醫藥等領域[26-27].Mahmoud等在活性炭（AC）表面修飾Fe3O4磁性納米粒子，然后負載上酵母酶（BY）（圖1），利用磁性固相萃取的方法從水溶液中分離Hg（II），測定了該材料在250～800 μmol/g范圍內對Hg（II）的吸附能力和吸附最大值，顯示其分離效率達到92.4%[28].

Stoffelbach通過自由基聚合將羧基嫁接到多壁碳納米管上（CNTs），并通過碳納米管上的羧基與Fe3O4磁性納米粒子表面的羥基形成酯鍵，將Fe3O4磁性納米粒子負載到碳納米管上得到 CNTs/Fe3O4磁性納米復合物，該復合物可作催化劑的載體（如圖2a）[29]， He等將Pt附著在通過酯鍵結合的CNTs/Fe3O4磁性納米復合物上，并作為催化劑在還原4-硝基苯酚的反應中循環使用（如圖2b）[30].經過硝酸/硫酸酸化的碳納米管可以在Fe3O4磁性納米粒子的制備中通過原位合成得到碳納米管與Fe3O4磁性納米粒子的復合物（如圖2c）[31]，也可與已成型的的Fe3O4磁性納米粒子通過酯化反應得到.Sadeg等將經過硝酸/硫酸酸化的碳納米管與直徑為約6 nm的Fe3O4磁性納米粒子通過酯化反應得到直徑約50 nm長度為500～2 000 nm的磁性碳納米管（如圖2d） [32].碳納米管不僅可以通過共價鍵和Fe3O4磁性納米粒子鍵合，也可以通過物理作用結合.Korneva 等將直徑約10 nm的Fe3O4磁性納米粒子通過填充制得直徑約300 nm的磁性碳納米管（如圖2e）[33].

He用正硅酸乙酯（TEOS）和3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）在Fe3O4磁性納米粒子表面包裹硅并引入氨基，然后與石墨烯（GO）表面被N-羥基丁二酰亞胺（NHS）活化的羧基反應，通過形成的酰胺鍵將Fe3O4磁性納米粒子和石墨烯結合起來，得到G-Fe3O4磁性復合材料（如圖3a）[34]. Zhang等用類似的方法制備了磁性石墨烯復合材料，將內消旋-2，3-二巰基丁二酸（DMSA）修飾的Fe3O4磁性納米粒子，與表面嫁接有聚乙烯亞胺（PEI）的石墨烯（rGO），通過形成共價酰胺鍵得到DMSA@Fe3O4-rGO復合材料（如圖3b）.該磁性納米復合材料中不僅尺寸、粒度分布和粒子形態可控，并能有效吸附環境中化學污染物如抗生素-四環素等 [35].Li等通過氨基功能化的磁性納米粒子與硝酸酸化的石墨烯間的共價結合（如圖3c），制備了Fe3O4@SiO2-G的磁性納米粒子復合物，該復合物對鉻離子有很好的吸附作用[36].Han等通過靜電和氫鍵作用將Fe3O4磁性納米粒子附著在石墨烯上，然后利用聚多巴胺對復合材料進行功能化，該多巴胺功能化的納米材料對亞甲基藍的吸附容量達到358 mg/g （如圖3d）[37].

2.1.2 貴金屬氧化物與Fe3O4磁性納米復合物 由于Fe3O4與貴金屬之間相容性較差，很難制備出單分散、透光性好且有磁響應的納米復合顆粒.為了提高顆粒的透光性、分散性，通常在磁芯與貴金屬之間插入介質層（如SiO2或C等），得到磁芯@介質層@貴金屬三組分核殼復合顆粒.目前的研究主要集中在Au，Cd，Al等金屬與Fe3O4磁性納米復合物的制備和應用方面.

金由于其反應活性較低，可被含巰基的化學或生物試劑修飾，是一種理想的包裹材料.裴飛飛等先利用熱分解法再用反相微乳法制備Fe3O4@SiO2納米粒子，最后利用表面修飾的氨基還原性，獲得Fe3O4@SiO2/Au核殼復合納米顆粒 [38].

張禮松等采用表面有氨基修飾的Fe3O4磁性納米粒子與表面巰基乙酸修飾的CdTe量子，通過形成酰胺鍵將CdTe量子點共價結合到Fe3O4磁性微球表面，制備出分散性好、熒光效率高的Fe3O4@SiO2@CdTe磁性熒光雙功能微球（如圖4）[39].Di Corato等在磁性納米粒子表面同時修飾兩親聚合物和量子點（CdSe/ZnS），再用葉酸分子進行表面功能化，通過控制熒光量子點和磁性納米粒子的配比來控制發光，并應用于癌細胞成像和臨床治療研究中[40].

Li等將通過溶解熱反應法制備的Fe3O4微球與葡萄糖反應得到Fe3O4@C磁性微球，然后Fe3O4@C磁性微球再與異丙醇鋁作用處理后得到了Fe3O4@Al2O3核殼結構的磁性微球.該磁性微球磁性良好可進行磁分離，且其Al2O3外殼對磷酸肽有高的捕獲能力，能從標準酪蛋白磷酸肽和卵白蛋白的胰蛋白酶消化液中選擇性地富集磷酸肽（如圖5）[41].

2.2 有機官能團修飾Fe3O4磁性納米粒子

有機小分子通過特異化學反應如硅烷化偶聯反應、絡合反應、酯化反應等將有機配體修飾到Fe3O4磁性納米粒子表面，制得表面不同功能基團修飾的磁性納米復合材料.

2.2.1 硅烷偶聯劑對Fe3O4磁性納米粒子的表面修飾 小分子硅烷偶聯劑含有不同的功能集團，其通式為RSiX3，R代表氨基、巰基、乙烯基、環氧基和氰基等，X代表能夠發生水解的烷氧基如甲氧基和乙氧基等.硅烷偶聯劑修飾后的磁性納米粒子表面可帶有羥基、氨基、羧基和巰基等多種有機功能基團，可以防止或減少粒子間團聚，增加粒子的穩定性和分散性.硅烷偶聯劑首先水解成硅醇，再與Fe3O4納米粒子表面的羥基發生縮合反應而形成Fe-O-Si鍵，硅醇的另外兩個Si-OH同樣可能與相鄰硅烷分子的Si-OH發生交聯縮合反應（如圖6a）.Fe3O4納米粒子表面包覆SiO2的厚度也可通過控制n（TEOS）與n（Fe3O4）的比例來實現.Liu等用氨基硅烷試劑APTES與Fe3O4磁性納米粒子反應得到氨基官能化的磁性粒子，再通過2-溴代異丁酰溴與氨基反生酰胺化反應，最后通過自由基聚合法制備了熒光磁性納米粒子，該粒子可應用于磁共振成像研究（如圖6b） [42].Eguílaz等將APTES與Fe3O4磁性納米粒子反應得到含氨基的磁性納米粒子，再通過戊二醛作為交聯劑，將磁性納米粒子與聚合物修飾的碳納米管鍵合，制備得到的磁性納米粒子碳納米管復合物已成功應用到生物傳感器設計中（如圖6c）[43].靳艷艷等利用高碘酸鈉氧化磁性納米粒子表面附著的油酸穩定的高溫熱解得到磁性納米粒子， 簡便快捷地制備了單分散羧基功能化的Fe3O4磁性納米粒子，該粒子分散性好，粒徑均一，約12 nm [44].Kohler等先通過APTES在Fe3O4納米粒子表面修飾氨基，再利用抗腫瘤藥物――氨甲葉酸（MTX）的端羧基與納米粒子表面氨基形成酰胺基，將MTX引入到納米粒子表面，合成了負載抗腫瘤藥物的靶向傳輸載體（如圖6d） [45].Patil等合成了超順磁Fe3O4@SiO2復合粒子，再將其表面用氨基硅烷試劑修飾，連接一個含有二硫鍵的雙N-羥基琥珀酰亞胺酯（NHS），用來分離和富集含氨基的肽或者蛋白[46] （如圖6e）.

2.2.2 表面絡合劑對Fe3O4磁性納米粒子的表面修飾 表面絡合劑可與金屬離子形成絡合離子，對磁性納米粒子進行改性并使粒子具有螯合性能.姜煒等利用絡合劑二乙基三胺五乙酸（DTPA）對Fe3O4磁性納米粒子進行表面化學修飾，制備出了具有表面螯合性能的磁性納米Fe3O4/DTPA復合粒子[47]，該復合粒子能對Cu2+，Mg2+等多種金屬離子具有螯合性能.

2.3 高分子聚合物/Fe3O4磁性納米復合物

高分子聚合物修飾的Fe3O4磁性納米粒子是具有特殊核殼結構的復合納米材料，兼具聚合物的表面功能性和Fe3O4磁核的磁響應性特點，在蛋白分離、藥物靶向、細胞優化等生化領域得到廣泛應用.

2.3.1 天然高分子聚合物對Fe3O4磁性納米粒子的表面修飾 聚糖、蛋白或多肽是天然高分子聚合物，廣泛存在于自然界中.聚糖的良好的生物相容性、微生物可降解性或血液相容性，蛋白或多肽具有化學性能穩定、無毒、無抗原性等特點，以及分子鏈上豐富的易被化學修飾的羥基、氨基或羧基的存在，使聚糖和蛋白或多肽廣泛應用到磁性納米粒子表面的修飾中.

Dung等通過懸浮交聯法，以戊二醛為交聯劑，制備得到殼聚糖修飾的Fe3O4磁性納米粒子[48].Neda用提拉鍍膜法將一定濃度有氨基修飾的纖維素溶液加入到Fe3O4磁性納米粒子水溶液中，制得磁性納米復合物，該復合物可作功能化生物材料應用在藥物傳遞、腫瘤治療和酶工程等領域[49].

白蛋白化學性能穩定、無毒和無抗原性，在組織中易于分布并可富集于腫瘤部位，是一種理想的藥物載體材料.Iwaki等通過共價結合將表面氨基修飾的Fe3O4磁性納米粒子，與人類血清蛋白（HSA）鍵合，得到HSA@Fe3O4磁性納米粒子.該粒子通過HSA與藥物之間的特異性結合作用能從人類尿液和血清中高效捕獲小分子藥物，且可直接通過質譜對被捕獲的小分子藥物進行分析鑒定[50].

2.3.2 人工合成高分子聚合物對Fe3O4磁性納米粒子的表面修飾 人工合成高分子如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚（N-異丙基丙烯酰胺）和多肽聚合物可通過氫鍵結合在Fe3O4磁性納米粒子表面，也可通過化學鍵鍵合在磁性納米粒子表面.人工合成高分子可通過偶聯接枝讓官能團化納米粒子與高分子直接反應進行鍵合；可在引發劑作用下直接在納米顆粒表面聚合生長接枝；也可聚合與表面接枝同步進行.人工合成高分子在磁性納米粒子的表面改性，可通過粒子表面聚合物的分子量來優化材料的功能.

Euliss等利用賴氨酸和天冬氨酸的共聚物對磁性納米粒子進行表面修飾，得到了磁性納米膠團，提高了納米粒子的穩定性和生物相容性[51].方偉軍等通過聚合的方法成功合成以磁性Fe3O4納米粒子為核以聚苯乙烯-馬來酸酐為殼富集有Ni-氨三乙酸的復合微球，這種微球具有優良的磁響應性和分散性，對多聚組氨酸融合蛋白有選擇性吸附且吸附能力大大增加[52] .Yang等將聚乙二醇和脂肪酸形成的雙親共聚體修飾在MnFe2O4磁性納米粒子表面，形成了一種穩定性好和靈敏度較高的磁共振造影劑，該磁性納米晶體細胞毒性低，對癌癥細胞的檢測能力高[53].Mondini等將內酯水解得到的羥基羧酸在乙醇、氫氧化鈉和鐵鹽的存在下制得羥基羧酸鐵鹽，然后在三縮四乙二醇中高溫反應制得羥基修飾的磁性納米粒子[54]，如圖8.該磁性納米粒子上的羥基還能進一步修飾，得到含羧基、甲基苯磺酰基及聚乙二醇的功能納米粒子.

饒通德采用原位聚合法以Fe3O4磁性納米粒子為核，以H2O2為引發劑使丙烯酸單體在粒子表面原位聚合，制得聚丙烯酸修飾的Fe3O4磁性納米粒子吸附劑，該吸附材料具有比表面積大、表面活性中心多、外部磁場易于操控和吸附容量大等特點，可應用于去除環境污染物等領域[55].

Masoumi等用3-氨丙基三甲氧基硅烷（APTMS）在Fe3O4磁性納米粒子表面修飾氨基，該粒子中的氨基與甲基丙烯酸甲酯（MMA）和馬來酸酐（MA）形成的共聚物P（MMA-co-MA）中的酸酐發生氨解得到P（MMA-co-MA）/APTMS-Fe3O4（MNC）磁性納米復合物（如圖9），該磁性納米復合物能通過螯合作用從水中有效地分離金屬離子如Co2+，Cr3+，Zn2+和Cd2+等[56].

其他天然或人工合成高分子聚合物如葡聚糖、明膠、聚乙烯醇、聚乳酸和聚海藻酸鈉等也可用于磁性粒子的表面修飾，以改善粒子的分散性、毒性和生物相容性.

3 展望

磁性納米粒子在醫學成像、生物探針、藥物靶向傳遞、催化和吸附分離等領域具有良好的應用前景，也面臨挑戰.今后的研究熱點集中于改進并發展合成工藝，制備形貌可控、分散性好和磁性能高的磁性納米粒子；改進并拓展表面功能化，制備具有不同表面功能化的磁性納米粒子；通過改性提高磁性納米粒子的生物相容性，降低細胞毒性；制備多功能的磁性納米材料，增加磁性納米粒子的多樣性；發展并開拓磁性納米粒子的應用方法及范圍；將改性的磁性納米粒子運用到診斷和治療等生物醫學領域.

參考文獻：

[1] BATLLE X， LABARTA A. Finite-size effects in fine particles： magnetic and transport properties [J]. J Phys D： Appl Phys， 2002，35（6）：15-42.

[2] CHIKAZUMI S， TAKETOMI S， UKITA M， et al. Physics of magnetic fluids [J]. J Magn Magn Mater， 1987， 65（2）：245-251.

[3] LU A H， SCHMIDT W， MATOUSSEVITCH N， et al. Nanoengineering of a magnetically separable hydrogenation catalyst [J]. Angew Chem， 2004，116（33）：4403-4406.

[4] GUPTA A K， GUPTA M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications [J]. Biomaterials， 2005，26（18）：3995-4021.

[5] MORNET S， VASSEUR S， GRASSET F， et al. Magnetic nanoparticle design for medical applications [J]. Prog Solid State Chem， 2006，34（2-4）：237-247.

[6] LI Z， WEI L， GAO M Y， et al. One-pot reaction to synthesize biocompatible magnetite nanoparticles [J]. Adv Mater， 2005，17（8）：1001-1005.

[7] HYEON T. Chemical synthesis of magnetic nanoparticles [J]. Chem Commun， 2003，39（8）：927-934.

[8] ELLIOTT D W， ZHANG W X. Field assessment of nanoscale bimetallic particles for groundwater treatment [J]. Environ Sci Technol， 2001，35（24）：4922-4926.

[9] TAKAFUJI M， IDE S， IHARA H， et al. Preparation of poly （1-vinylimidazole）-grafted magnetic nanoparticles and their application for removal of metal ions [J]. Chem Mater， 2004，16（10）：1977-1983.

[10] 于文廣， 張同來， 張建國， 等. 納米四氧化三鐵 （Fe3O4） 的制備和形貌 [J]. 化學進展， 2007，19（6）：884-892.

[11] WELO L A， BAUDISCH O. The two-stage transformation of magnetite into hematite [J].Philoso Maga Ser 6， 1925，50（296）：399-408.

[12] BOMATI MIGUEL O， MAZEINA L， NAVROTSKY A， et al. Calorimetric study of maghemite nanoparticles synthesized by laser-induced pyrolysis [J]. Chem Mater， 2008，20（2）：591-598.

[13] MATHUR S， BARTH S， WERNER U， et al. Chemical vapor growth of one-dimensional magnetite Nanostructures [J]. Adv Mater， 2008，20（8）：1550-1554.

[14] KETTELER G， WEISS W， RANKE W， et al. Bulk and surface phases of iron oxides in an oxygen and water atmosphere at low pressure [J]. Phys Chem Chem Phys， 2001，3（6）：1114-1122.

[15] MOON J W， RAWN C J， RONDINONE A J， et al. Large-scale production of magnetic nanoparticles using bacterial fermentation [J]. J Ind Microbiol Biotchnol， 2010，37（10）：1023-1031.

[16] CAI W， WAN J. Facile synthesis of superparamagnetic magnetite nanoparticles in liquid polyols [J]. J Colloid Interface Sci， 2007，305（2）：366-370.

[17] WU J H， KO S P， LIU H L， et al. Sub 5 nm magnetite nanoparticles： synthesis， microstructure， and magnetic properties [J]. Mater Lett， 2007，61（14-15）：3124-3129.

[18] 宋麗賢， 盧忠遠， 劉德春， 等. 分解沉淀法制備磁性納米 Fe3O4 的研究及表征[J]. 化工進展， 2006，25（1）：54-57.

[19] 涂志江， 張寶林， 馮凌云， 等. 聚乙二醇/聚乙烯吡咯烷酮修飾的納米 Fe3O4 粒子的制備與表征[J]. 化工學報， 2013，63（12）：4089-4095.

[20] OKOLI C， SANCHEZ DOMINGUEZ M， BOUTONNET M， et al. Comparison and functionalization study of microemulsion-prepared magnetic iron oxide nanoparticles [J]. Langmuir， 2012，28（22）：8479-8485.

[21] HAO J J， CHEN H L， REN C L， et al. Synthesis of superparamagnetic Fe3O4 nanocrystals in reverse microemulsion at room temperature [J]. Mater Res Innovations， 2010，14（4）：324-326.

[22] GE S， SHI X， SUN K， et al. Facile hydrothermal synthesis of iron oxide nanoparticles with tunable magnetic properties[J]. J Phys Chem C， 2009，113（31）：13593-13599.

[23] HOU B， WU Y， WU L， et al. Hydrothermal synthesis of cubic ferric oxide particles [J]. Mater Lett， 2006，60（25-26）：3188-3191.

[24] CHEN S， LI Y， GUO C， et al. Temperature-responsive magnetite/PEO-PPO-PEO block copolymer nanoparticles for controlled drug targeting delivery [J]. Langmuir， 2007，23（25）：12669-12676.

[25] 劉 D， 趙雪松， 潘學軍， 等. Fe3O4基多功能磁性納米顆粒吸附重金屬研究進展 [J]. 水處理技術， 2014，40（12）：5-10.

[26] YAO Y， VELPARI V， ECONOMY J. Design of sulfur treated activated carbon fibers for gas phase elemental mercury removal [J]. Fuel， 2014，116：560-565.

[27] DE M， AZARGOHAR R， DALAI K A， et al. Mercury removal by bio-char based modified activated carbons [J]. Fuel， 2013，103：570-578.

[28] MAHMOUD E M， AHMED B S， OSMAN M M， et al. A novel composite of nanomagnetite-immobilized-bakers yeast on the surface of activated carbon for magnetic solid phase extraction of Hg （Ⅱ） [J]. Fuel， 2015，139：614-621.

[29] STOFFELBACH F， AQIL A， JEROME C， et al. An easy and economically viable route for the decoration of carbon nanotubes by magnetite nanoparticles， and their orientation in a magneticfield [J]. Chem Commun， 2005，36：4532-4533.

[30] HE H， GAO C. Synthesis of Fe3O4/Pt Nanoparticles decorated carbon nanotubes and their use as magnetically recyclable catalysts [J/OL]. J Nanomater， 2011[2015-10-30].http：///journals/jnm/ethics/.doi：10.1155/2011/193510.

[31] MITROV Z， TOMAOVICOV N， LANCZ G， et al. Preparation and characterization of carbon nanotubes functionalized by magnetite nanoparticles[J]. Nanoconference， 2010，10：12-14.

[32] SADEG H， SHAHRYARI R， KAZEMI M. Study in synthesis and characterization of carbon nanotubes decorated by magnetic iron oxide nanoparticles[J]. Int Nano Lett， 2014，4（4）：129-135

[33] KORNEVA G， YE H， GOGOTSI Y， et al. Carbon nanotubes loaded with magnetic particles[J]. Nano Lett， 2005，5（5）：879-884.

[34] HE F， FAN J T， MA D， et al. The attachment of Fe3O4 nanoparticles to graphene oxide by covalent bonding [J]. Carbon， 2010，48（11）：3139-3144.

[35] ZHANG Y， CHEN B， ZHANG L， et al. Controlled assembly of Fe3O4 magnetic nanoparticles on graphene oxide [J]. Nanoscale， 2011，3（4）：1446-1450.

[36] LI H， CHI H， LI J. Covalent bonding synthesis of magnetic graphene oxide nanocomposites for Cr（Ⅲ） removal[J].Desalin Water Treat， 2014，52（10-12）：1937-1946.

[37] HAN X， ZHANG L， LI C. Preparation of polydopamine-functionalized graphene/Fe3O4 magnetic composites with high adsorption capacities [J]. RSC Adv， 2014， 4（58）：30536-30541.

[38] 裴飛飛，尹劍波，趙曉鵬. 單分散Fe3O4@SiO2/Au復合納米顆粒的制備 [J]. 材料導報：B研究篇， 2014，28（6）：4-13.

[39] 張禮松，王公正，莫潤陽，等. Fe3O4@SiO2@CdTe磁性熒光復合微球的制備與表征 [J]. 光子學報， 2014，43（9）：1-6.

[40] DI CORATO R， BIGALL N C， RAGUSA A， et al. Multifunctional nanobeads based on quantum dots and magnetic nanoparticles： synthesis and cancer cell targeting and sorting [J]. ACS Nano， 2011，5（2）：1109-1121.

[41] LI Y， LIU Y， TANG J， et al. Fe3O4@Al2O3 magnetic core-shell microspheres for rapid and highly specific capture of phosphopeptides with mass spectrometry analysis [J]. J Chromatogr A， 2007，1172（1）：57-71.

[42] LIU J， HE W， ZHANG L， et al. Bifunctional nanoparticles with fluorescence and magnetism via surface-initiated AGET ATRP mediated by an iron catalyst [J]. Langmuir， 2011，27（20）：12684-12692.

[43] EGUILAZ M， VILLALONGA R， YANEZ-SEDENO P， et al. Designing electrochemical interfaces with functionalized magnetic nanoparticles and wrapped carbon nanotubes as platforms for the construction of high-performance bienzyme biosensors [J]. Anal Chem， 2011，83（20）：7807-7814.

[44] 靳艷艷，程 武，王 苗，等. 單分散羧基化Fe3O4 磁性納米粒子的制備及表征[J]. 科學通報， 2014，59（18）：1700-1706.

[45] KOHLER N， SUN C， WANG J， et al. Methotrexate-modified superparamagnetic nanoparticles and their intracellular uptake into human cancer cells[J]. Langmuir， 2005，21（19）：8858-8864.

[46] PATIL U S， QU H， CARUNTU D， et al. Labeling primary amine groups in peptides and proteins with N-hydroxysuccinimidyl ester modified Fe3O4@SiO2 nanoparticles containing cleavable disulfide-bond linkers [J]. Bioconjug Chem， 2013，24（9）：1562-1569.

[47] 姜 煒，楊 毅，李鳳生. 絡合劑DTPA對納米磁性Fe3O4粒子的表面改性研究 [J].納米材料與結構， 2006（12）：577-581.

[48] DUNG DOAN THI KIM， HAI TRAN HOANG， PHUC LE HONG， et al. Preparation and characterization of magnetic nanoparticles with chitosan coating [J]. J Phys： Conf Ser， 2009，187（1）：012036.

[49] NEDA H. Functional biocompatible magnetite-cellulose nanocomposite fibrous networks Characterization by Fourier transformed infrared spectroscopy， X-ray powder diffraction and field emission scanning electron microscopy analysis [J]. Spectrochim Acta， Part A： Mol Biomol Spectr， 2015，136：1450-1453.

[50] IWAKI Y， KAWASAKI H， ARAKAWA R. Human serum albumin-modified Fe3O4 magnetic nanoparticles for affinity-SALDI-MS of small-molecule drugs in biological liquids [J]. Anal Sci， 2012，28（9）：893-900.

[51] EULISS L E， GRANCHAROV S G， OBRIEN S， et al. Cooperative assembly of magnetic nanoparticles and block copolypeptides in aqueous media[J]. Nano Lett， 2003，3（11）：1489-1493.

[52] FANG W， CHEN X， ZHENG N. Superparamagnetic core-shell polymer particles for efficient purification of his-tagged proteins [J]. J Mater Chem， 2010，20（39）：8624-8630.

[53] YANG J， LEE T I， LEE J， et al. Synthesis of ultrasensitive magnetic resonance contrast agents for cancer imaging using PEG-fatty acid [J]. Chem Mater， 2007，19（16）：3870-3876.

[54] MONDINI S， CENEDESE S， MARINONI G， et al. One-step synthesis and functionalization of hydroxyl-decorated magnetite nanoparticles [J]. J Colloid Interf Sci， 2008，322（1）：173-179.

篇4

關鍵詞：納米材料;制備方法;應用

德國科學家H.Gleiter教授最先提出納米晶體材料這一概念，指的是晶粒尺寸在納米數量級（通常該尺寸<100nm）以下的超細材料，隨著時代的進步科技的不斷發展，人們對納米材料的概念也在不斷發生轉變，理解初期階段，它是指由納米超微顆粒通過壓制等方法形成的納米固體或具有一定厚度的薄膜，時至今日，廣義的納米材料是指在材料的三維尺度中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為基本單元構成的材料[1]。

經過時代的演變和發展，納米材料的概念一直演繹更新，國際上普遍認同凡是尺寸在納米數量級（1～100nm）或出現納米效應的超細材料均可認為是納米材料，在納米材料中金屬納米粒子一直是人們關注的焦點，金屬納米粒子由于自身的獨特性， 在醫藥、光電、電子產業、熱學、生物信息等方面具有重要的應用前景，在這些領域有許多新的突破和進展，如Frens采用不同濃度的檸檬酸鈉作為還原劑而得到了金納米顆粒系列，其粒徑范圍在 16～ 147nm[2];Nersisyam等利用溶膠-凝膠法制造銀納米粒子，通過使用不同的還原劑將銀納米粒子的范圍控制在20～50mm[3];王睿等利用乙二醇還原性，在對溶劑進行高溫加熱的情況下并施以光誘導作用將銀納米粒子的尺寸控制在50nm左右同時得到三角形和圓盤形兩種粒子形態[4]。除開金銀這些貴重金屬，對銅納米粒子的研究最近也掀起了一股熱潮，李延君等人通過對不同溫度和不同濃度試劑的調配在極性溶劑中制備了粒徑范圍在7～ 70nm的銅納米粒子[5]。

納米材料的晶粒尺寸一般在100nm以下數量級，在納米材料中晶粒的晶界呈多面性，而晶界的體積百分數往往和材料缺陷密度呈正比，體積百分數越大其缺陷密度越高，這種獨特的晶粒結構使得納米材料相對于傳統材料呈現出許多的優越性，它的奇特性能包括宏觀量子隧道效應、量子尺寸效應、導電性好、力學性能優異等等。

納米材料其實對我們每個人來說它并不陌生，自然界中就存在許多的天然的納米材料，比如牙齒、隕石等都是由納米顆粒組成，而如今大多數國家都將納米材料制作及技術發展作為重要的科研領域，它在某種程度上反應了一個國家在材料領域的發展水平，時至今日，制備納米材料的方法多種多樣，例如機械研磨、物理粉碎、氣相沉積、溶膠法及真空冷凝等方法[6]。針對納米材料的制備方法按照其原理不同分法亦不相同：發生反應的狀態不同主要分為干法（固體之間的反應）和濕法（水溶液里進行的反應）;原料存在的狀態不同亦可分為固相法（金屬鹽或金屬氧化物混合后通過煅燒的方法直接發生固相反應）、氣相法（物質在氣體的狀態下發生物理或化學反應）與液相法（可溶性性鹽溶液通過蒸發、升華將金屬粒子結晶出來）;按制備手段也可分為化學法（沉淀法、相轉變法、氣溶膠反應法等）、物理法（蒸汽冷凝法、電火花法、離子濺射法等）和綜合法（PECVD、LICVD等）。

這些方法各有所長各有所短，比如固相法利用熱分解原理得到的產物容易再次凝結成塊，需要重新粉碎、攪拌，增加了成本;物理粉碎法相對來說工藝簡單、低成本高產量，但是極易引入雜質，造成產物質量純度低;氣相法制備的納米顆粒純度較高，與之相應的成本高，對納米顆粒的粒徑尺寸也有要求，這些制備方法既有優勢也有自身的劣勢，而這些劣勢限制了納米材料的進一步發展。

納米材料作為材料科學領域的熱點焦點，納米技術也被國際公認為21世紀最具發展力的的科研領域，諾貝爾獲獎者Feyneman早年就預言：如果能在極小的尺度下對粒子進行重新組合排列，物質就會顯示出不一樣的特性。現在我們明白他所說的就是納米材料，通過對納米材料中超微顆粒結構的變化得到的獨特性能解決科研領域中的許多難題，它的應用領域是非常廣泛的，以下列領域為代表：

陶瓷領域 納米技術在陶瓷中的應用越來越流行，其原理是將納米尺度的陶瓷粉加入瓷釉中，改善傳統陶瓷性能，達到抗菌、自凈等功能，特別是在力學增強方面，如材料的硬度、強度、韌性等。傳統陶瓷的加工工藝離不開高溫，可是通過高溫燒結會增加材料的脆性，陶瓷的斷裂韌度會隨著脆性的增加而降低，這就使得傳統陶瓷具有易碎的特點，納米陶瓷材料所需要的溫度在傳統的基礎上可降低接近600℃，同時無需催化劑，大大降低了對材料品質的污染，減少了能耗需要，納米陶瓷材料在較低的溫度下進行燒結，在保留陶瓷硬度的同時增加了它的韌性、彈性形變、耐腐蝕、耐高溫高壓等特點，新型的陶瓷甚至可以磨削，至此陶瓷材料遠離高能耗、易碎。

催化方向 納米技術廣泛的滲透到催化領域，納米催化的出現及關于它相關研究越來越受到更多人的重視，普通的催化劑對溫度有較高的要求，但是納米催化劑對溫度的要求較低的，通常在常溫后者低溫就可以進行，納米催化劑是超微顆粒，尺寸小，故高表面能高，發生反應后其效果是普通催化劑的數十倍或百倍以上，例如金屬納米粒子Ni和Cu-Zn組成的催化劑與傳統的催化劑Ni相比對有機加氫的效率增長了10倍。

醫藥方面 納米材料在醫藥方面的應用也有明顯的優勢，可增加患者的療效，而納米技術在醫藥生產上的應用可以使醫療技術更加細化，同時能研制出普通醫藥無法比擬具有特定功能的藥品，而一些具有納米技術的儀器在對疾病的診斷方面只需要患者極少的一點的血液，通過對蛋白質、DNA的匹對就可確定出疾病，如果將納米粒子作為藥物載體，那么藥物就具有靶向作用，可以直擊病灶。使治療更加直接，而藥物產生的毒性也能明顯降低。

復合材料 復合材料由于其優良的綜合性能而廣泛應用于光電、航天材料、交通運輸等領域，而納米復合材料更具吸引力，現如今納米復合材料主要括納米聚合物基、納米碳管功能、納米鎢銅，例如Wu-Cu納米復合物具有較高的綜合性能，導電性能優異，傳熱好，不易發生熱膨脹。（作者單位：重慶三峽學院機械學院）

參考文獻：

[1]張立德，牟繼美.納米材料和納米結構.第一版，北京科學出版社，2001年.

[2]Frens G. Regulation of the particle size in monodisperse gold suspensions[J]. Nature：Physical Science，1973，241（105）：20-22.

[3]Nesisyan H H， Lee H， Son H T， et al. Materials Research Bulletin，2003，38：949-956.

[4]王睿，等.不同形態銀納米粒子的非線性光學特性.高等學校化學學報.2012，33：149-152.

篇5

關鍵詞：納米材料 工程塑料 改性

一、概述

納米材料是“納米級結構材料”的簡稱，指的是結構單元的粒徑介于1nm～100nm之間的材料類型。納米材料尺寸極小，與電子的相干長度相當，易發生強相干并引發自組織，因此材料性質通常發生變化。此外，由于納米材料的尺度與光的波長大致相當，且比表面積較大可引發特殊效應，因此納米材料會表現出多種特性，包括熔點特性、光學特性、導熱導電特性等，這些特性的存在改變了物質以整體狀態存在時所表現出的各種性質。

二、納米材料的特性

1.小尺寸效應

非晶態的納米材料其顆粒粒徑小，其尺寸與德布羅意波長及超導態的相干長度大致相當，有些顆粒粒徑甚至小于光波波長，此時，晶體原有的周期性的邊界條件便會被打破而發生變化，因此，納米材料會發生顯著的小尺寸效應，其光性、電磁性質、熱學性質及力學性質等隨即發生不同程度的變化。發生了小尺寸效應的納米材料所具備的特殊物理化學性質在材料改進中可得到廣泛應用，如在聚合物的性質改良中，講納米材料添加入其中，則聚合物原有的力學特性可以得到相應的改善，同時，由于納米材料自身所具備的特殊性質可與聚合物之間發生一定反應，因此還可以激發聚合物產生多種新型的性質，材料性能得到全面提高。

2.表面效應

眾所周知，粒徑越小的顆粒其比表面積越大，納米材料粒子直徑極小，僅1-100nm，故其比表面積因此而達到較大尺寸。隨著納米材料表面積增大，其表面原子所占比重明天提高，當材料粒徑小至1nm時，其將幾乎成為單層物質，即僅由表面原子組成。此時，表面原子活性會達到一定高度，原子穩定性大大降低，極易與其他原子相互結合并發生化學反應，改變材料原有性質。將表面原子活性高的納米粒子加入至聚合物之中，則聚合物中原有分子鏈的穩定性將被打破，并與納米粒子表面原子發生多種物理反應及化學反應。通過范德華力作用，納米粒子及聚合物中的分子鏈便結合起來，引發新性質的產生。

三、納米材料在工程塑料改性中的應用

在意識到納米材料的實用價值并不斷加強對材料的改進及研發后，納米材料如今已得到了十分廣泛的應用，在包括智能材料、光功能材料、生物醫學功能材料、納米藥載物體、超導材料等多個類型材料的應用之中，納米粒子的應用均發揮了十分重要的改進作用，納米塑料的應用亦是其中之一。將金屬、非金屬或有機填充物以納米粒級的形式進行樹脂基體填充，隨后形成的樹脂納米復合材料即為納米塑料。相比于其他類型的塑料材質，納米塑料強度高、耐熱性好、阻隔性能優越、遇熱穩定性強，因此而得到各行各業的廣泛應用。在傳統的塑料樹脂基體中加入納米分子以實現其性能的改善，此即為納米材料在工程塑料中改性的應用，如今，這一課題正得到業內的廣泛研發。

由于納米材料的類型是多種多樣的，故將不同類型的納米顆粒加入塑料中所形成的塑料類型亦不盡相同，目前常見的分類包括無機納米塑料和有機納米塑料兩種。無機納米塑料是通過向塑料中加入無機納米材料后形成的，如加入納米級CaCO3、Cu、SiO2等，此類納米材料的加入使得原有塑料的性能得到了顯著的改善，并且所制成的塑料克服了原有的各向異性的缺陷，性能更為穩定。以EP塑料為例，傳統的EP塑料物質脆性大，易斷裂破損，故人們嘗試向EP塑料中加入納米級SiO2材料，借助于對偶聯劑的應用，從而制得了EP/納米SiO2復合型塑料材質，新型塑料的強度較傳統類型有了明顯的改善，同時其韌性也有顯著增強。

四、納米塑料的制備方法

納米塑料類型多樣，不同塑料的制備工藝之間也存在著一定的差異，目前業內常用的納米塑料制備方法包括共混法、原位聚合法、離子交換法以及插層法等等。

1.共混法制備納米塑料

在眾多納米塑料制備方法之中，共混法是使用最為廣泛且操作相對便捷的制備方式之一，其適用范圍較廣，對各種類型的納米粒子均可適用。無機納米粒子具有比表面積大的特點，相同尺度的納米粒子，無極納米材料表面積會明顯高于有機納米粒子，如一粒徑約為70nm的無機粒子，其比表面積甚至可以達到200m2/g，因此表面原子比例亦相對較高。由于表面原子的原子鍵之間處于不飽和狀態，故其原子活性極高，在通常情況下十分容易發生吸附并導致聚團現象，且聚團后不易分散，只有將粒子的微區相尺寸以及粒子尺寸的分布控制在合理的范圍之內，方可保障分散成功。

常見的共混法包括溶液共混法、熔融共混法、機械共混法等。在納米粒子與塑料材料合成的過程中，共混法將其分成了多個步驟依次進行，粒子的尺寸大小、形態樣式便可以以此得到控制。共混操作進行前，首先對無機納米粒子進行簡單處理，而后采用雙螺桿擠出機將納米粒子與材料進行熔融混煉，混煉結束后，微粒在復合材料中可達到納米級分散。由此形成的納米塑料性能理想，且應用廣泛。在無機納米分散法中，膠體基質以無機納米微粒為主，并會在其表面沉淀形成一層聚合物，聚合物將微粒包裹起來，從而形成粒徑較大的粒子，尺寸通常為100nm-300nm。可見，以此種方法形成的納米粒子具有明顯的成層結構。

共混法進行納米塑料制備操作簡單易行，成功率高，但其對于塑料的改性效果并不十分理想，時常會出現改性效果較超細填料更差的現象。分散效果不好的原因多種多樣，但主要因素是聚合物熔體粘度較高所致。研究人員為改善粒子分散效果，采用了相對分子質量較低的聚合物進行制備，但此種方式制得的納米塑料力學性能往往不甚理想，故成為納米塑料共混法制備過程中的瓶頸問題。

2.插層法制備納米塑料

相對于其他費用較高，制備難度較大的納米塑料制備方法而言，插層法制備納米塑料時費用相對低廉，且其制備原材料易于獲取，適用于片狀無機物的制備。由于片狀無機物與其他類無機納米粒子不同，其只要求在一維方向中保證粒子達到納米級別，故粒子在制備過程中不易吸附聚集，分散過程效果相對較好。

插層法制備納米塑料的關鍵在于制備前對材料進行適當的預處理，將層狀無機物作為材料制備過程中的主體，有機單體作為制備是的客體，客體直接插入主體夾層之間從而形成所制備的復合塑料。

插層法進行納米塑料的制備克服了共混法改性效果差的缺陷，然而由于將單體插入無機物層間的過程耗時較長，加之將液態聚合物插入無機物層間所需要的時間更久，因此該方法制備納米塑料的過程效率較低，對工業生產形成了不利的影響，經濟效益不甚理想。

總之，對于納米材料的研究及其在對工程塑料改性中的應用目前已成為行業內頗為熱門的課題之一，加大納米材料研發過程中的人力、物力投入，促進納米材料及塑料改性技術的不斷發展，將促進納米改性的工程塑料早日實現工業化、產業化，從而帶動相關行業的不斷進步。

參考文獻

篇6

【關鍵詞】 葉酸;納米粒;5氟尿嘧啶;殼聚糖

Abstract:Objective To prepare folateconjugated 5fluorouracilchitosan nanoparticles (5FUCSNPfolate) and evaluate its property in vitro. Methods The optimal technological conditions were selected according to the conjugated ratio of folate and chitosan. Folateconjugated chitosan was prepared by the reaction of the activated folate ester with the amine group of chitosan. Folateconjugated 5fluorouracilchitosan nanoparticles were then prepared with ionic crosslinking. Results Folateconjugated 5fluorouracilloaded chitosan was prepared through different ways， and nanoparticles loading 5FU was prepared. The encapsulation ratio of 5FUCSNPfolate was 50.5% and the drug loading was 10.4%. The total amount of accumulated release was 35.9% at the eighth hour. Conclusions The preparation condition of 5FUCSNPfolate was optimized.

Key words:folate; nanoparticles; 5fluorouracil; chitosan

5氟尿嘧啶(5fluorouracil，5FU)屬抗代謝類抗癌藥，對消化道惡性腫瘤及其他實體瘤具有良好的治療效果，但單獨使用常產生胃腸道毒性及骨髓抑制等毒副作用，且對肝、腎功能均有損害。近年來，通過化學修飾或將5FU包裹在不同載體材料中制成納米球，以形成一種新型的藥物控釋體系來降低5FU毒副作用的研究已成為研究熱點。葉酸（Folate，F）受體靶向就是一種近來備受青睞的新型抗腫瘤機制，它是利用葉酸受體在某些腫瘤部位的過度表達而在正常組織低水平表達的特性而實現葉酸偶聯藥物的靶向輸送。而偶聯載體以大分子物質為主有利于延長體內保留時間，提高療效。殼聚糖是一種價廉易得、便于修飾、無毒、生物相容性好，并兼有一定抗腫瘤活性的生物大分子，廣泛用于藥物治療載體。此外，近來被廣泛應用到制藥工藝中的納米技術可進一步提高藥物的穩定性，并實現緩釋和控釋給藥。本課題選擇殼聚糖(chitosan，CS)為抗腫瘤藥物給藥系統的載體材料，通過葉酸活性酯與殼聚糖上的氨基反應，制得葉酸偶聯的殼聚糖，并以5FU為抗腫瘤模型藥物，通過離子交聯法制得葉酸偶聯的載5FU殼聚糖納米粒。

1 材料與儀器

1.1 材料

殼聚糖 (CS，山東奧康有限公司，脫乙酰度為95.8%)，多聚磷酸鈉(TPP，天津市福晨化學試劑)，SephadexG25葡聚糖凝膠(pharmacia)，5氟尿嘧啶（5FU，南通精華制藥有限公司），葉酸(上海新量化工試劑有限公司)， 無水二甲基亞砜(DMSO)、二環己基碳二亞胺(DCC)、N羥基琥珀酰亞胺(NHS)等試劑均為國產分析純 。

1.2 儀器

SHZ82恒溫震蕩器（金壇市富華儀器有限公司），TU1700紫外可見分光光度計（蘇州島津儀器有限公司），H600透射電鏡（HITACHI），1000HSA激光粒度分布儀（英國馬爾文公司）。

2 葉酸偶聯殼聚糖(FCS)的制備和純化

2.1 葉酸活性酯的制備

稱取葉酸300 mg(0.67 mmoL)，溶于無水DMSO 10 mL中，再加入DCC 93 mg(0.45 mmoL)和NHS 77 mg(0.67 mmoL)及三乙胺500 μL，反應過夜，過濾除去反應副產物二環己基脲（DCU），減壓蒸餾除去部分溶劑，在攪拌中逐滴滴入冰冷的含30%丙酮的無水乙醚溶液中，得到黃色沉淀物，過濾，真空干燥，得到葉酸活性酯［1］。

2.2 葉酸偶聯殼聚糖的制備

稱取20 mg殼聚糖（分子質量5 kD），懸浮于5 mL無水DMSO中，磁力攪拌下逐滴滴入葉酸活性酯DMSO溶液2 mL，在適當溫度（50 ℃）下反應2 h，過濾，濾渣用蒸餾水洗滌數次，用質量分數2%醋酸溶液10 mL溶解，低速離心后取其上清液，用SephadexG25葡聚糖凝膠柱進行分離，收集，冷凍干燥后備用。

2.3 葉酸偶聯殼聚糖的純化

2．3．1 葉酸偶聯殼聚糖的純化 選用SephadexG25葡聚糖凝膠柱進行分離，以質量分數2%的醋酸溶液為流動相進行洗脫，流速為1.5 mL/min，在葉酸波長為363 nm處監測洗脫過程，葉酸偶聯殼聚糖的洗脫曲線見圖1。 由圖1可見，第一個峰對應的是分子量大的葉酸偶聯殼聚糖，第二個峰對應的是分子量較小的游離葉酸，表明2者通過凝膠柱的分子篩效應得到了完全的分離。

2.3.2 葉酸偶聯殼聚糖的紫外掃描 圖2為純化后的葉酸偶聯殼聚糖及殼聚糖在醋酸水溶液的紫外掃描比較圖。由圖可見殼聚糖在240～500 nm范圍內無紫外吸收，而純化后的葉酸偶聯殼聚糖在280 nm處顯示了葉酸的特征吸收峰。結果表明葉酸已成功與殼聚糖偶聯。廣東藥學院學報，2008，24(6)第6期 何練芹，等.葉酸偶聯5氟尿嘧啶殼聚糖納米粒的制備及其體外性質研究

2.3.3 葉酸偶聯殼聚糖制備工藝優化

2.3.3.1 葉酸標準曲線的制備 精密稱取葉酸11.5 mg，置100 mL容量瓶中，用醋酸醋酸鈉緩沖液(pH=5.8)溶解并稀釋至刻度，分別取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL于10 mL容量瓶中，用醋酸醋酸鈉緩沖液稀釋至刻度，以醋酸醋酸鈉緩沖液為空白，用紫外分光光度計在363 nm 處測定吸光度，以葉酸質量濃度對吸光度作標準曲線，得回歸方程A=0.0142ρ+0.0034(r=0.999 8)，表明葉酸的質量濃度在5.75～34.5 μg/mL范圍內與峰面積呈良好線性關系。

2．3．3．2 偶聯比的計算 精密稱取少許純化后葉酸偶聯殼聚糖的凍干粉，溶解于2%醋酸中，用2%醋酸定容至10 mL，然后在363 nm處測定紫外吸光度，計算每毫克葉酸偶聯殼聚糖中葉酸的含量。

偶聯比=被偶聯的葉酸的量（mg）被偶聯的殼聚糖的量（mg）=M葉酸×N葉酸M殼聚糖×N殼聚糖

2．3．3．3 正交試驗 采用L9（34）正交試驗表，以偶聯比為指標，考察葉酸殼聚糖的質量比、反應時間、反應溫度3個因素。因素水平表及試驗結果見表1-表3。 表1 因素水平表表2 L9（34）正交設計表表3 方差分析表

從上表可知，各因素對偶聯比的影響程度為A>B>C，反應的最佳工藝條件為A3B3C1，即葉酸與殼聚糖用量比為2∶1，反應溫度50 ℃，反應時間2 h。

按最佳工藝制備葉酸偶聯物，所得的葉酸偶聯殼聚糖的偶聯比為0.160，即每個殼聚糖分子上大約偶聯18個葉酸分子。根據文獻報道［3］，在葉酸殼聚糖偶聯物上平均一個殼聚糖分子上偶聯3個葉酸分子已有較強的靶向性，所以筆者認為已達到實驗目的。

3 載5FU的葉酸偶聯殼聚糖納米粒制備

將適量的5FU溶于NaOH溶液，往高速攪拌的葉酸偶聯的殼聚糖醋酸溶液中逐滴滴加，調節pH至5.0，然后往攪拌的溶液中滴加一定濃度的TPP溶液，攪拌10 min，即得載藥納米粒。取一定量的5FU葉酸偶聯殼聚糖納米粒于吐溫水溶液中超聲分散后，在透射電鏡下拍照（圖3、圖4）。結果表明所得納米粒形態圓整，大小均一，粒徑在200 nm以內，表面較光滑，基本為類球形的實體粒子，空白納米粒粘連不嚴重，載藥后粘連較嚴重。粒徑分布情況見圖5。

4 載藥量、包封率和累計釋放度的測定

4.1 5FU標準曲線的制備

精密稱取5FU 20 mg，用0.1 mol/L鹽酸溶液溶解并配成系列濃度，于265 nm波長處測定吸光度，以質量濃度（ρ）對吸光度（A）作線性回歸得標準曲線。標準曲線方程為：A=0.0527ρ+0.0206(r=0.999 9)，表明5FU的質量濃度在20～120 μg/mL范圍內與吸光度呈良好的線性關系。

4.2 載藥量和包封率的測定

將制備的載藥納米粒動態透析72 h，期間換透析介質水3次，除去黏附未包裹的5FU，透析后冷凍干燥。精密稱取純化后葉酸偶聯殼聚糖載藥納米球約50 mg，置于100 mL燒瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液50 mL，60 ℃水浴回流3 h使納米球完全溶解，放冷，定容，過濾，取濾液1 mL稀釋至10 mL，于265 nm處測定吸光度。按標準曲線計算游離5FU的量，并計算包封率和載藥量。結果測得包封率為50.5%，載藥量為10.4%。

4.3 載藥納米粒體外釋放的測定

精密稱取凍干后的載藥納米粒60.0 mg，置預先處理好的透析袋中，加入5．0 mL磷酸緩沖液(PBS，pH7.4)，扎緊透析袋兩端，懸浮于100.0 mL具塞錐形瓶中，錐形瓶中加入45.0 mL的磷酸緩沖液(PBS，pH7.4)，將其置水浴振蕩器中（溫度37 ℃，振蕩頻率為100次/min）。于不同時間點取透析袋外PBS 5.0 mL，在265 nm處測定吸光度，同時補入5.0 mL等量的新鮮釋放介質。根據標準曲線方程，計算其濃度和累積釋放量，取3次實驗的平均值，以累積釋藥百分率對時間作圖，繪制載藥納米粒的釋放曲線。5FU在各時間點的累積釋放百分率(Q)計算公式為：Q(％)=(V0×Ct+V× ∑t-1n=1C)×100％ ·m-1·X-1，式中Ct為各時間點測得釋放介質中的5FU濃度(mg·mL-1)，m-1為投入的5FU納米粒的質量)，V0為釋放介質的總體積，V為每次取樣體積，X-1為測得5FU納米粒的載藥量(％)。

5 討 論

5．1 針對殼聚糖水溶性差的特性，采用了先偶聯葉酸，后制備納米粒的方法，首次成功制備了葉酸偶聯殼聚糖載藥納米粒，并進行了優化工藝的研究。殼聚糖易溶于稀酸溶液中，但在酸性條件下發生降解，所以選用弱酸型刺激性小的醋酸。利用無毒副作用的三聚磷酸鈉（TPP）對葉酸偶聯殼聚糖進行離子誘導凝膠化，可在一定條件下方便地制備出基于葉酸偶聯殼聚糖的納米給藥載體。在室溫、攪拌情況下，通過帶負電的磷酸根離子與殼聚糖分子鏈上帶正電的質子化氨基發生分子內和分子間交聯凝膠化，便可迅速生成納米粒子。為了獲得高產率、穩定且堅固的納米結構微粒，葉酸偶聯殼聚糖與TPP的質量比一般控制在3∶1到6∶1之間。本文選擇葉酸偶聯殼聚糖與TPP的質量比為6，體積比為3，短時間攪拌后即生成具白色乳光的納米粒混懸液。由于殼聚糖的醋酸水溶液，特別是高濃度的醋酸水溶液比較黏稠，而且H+ 與2位NH2 結合酸度下降，5FU不易溶解，成粉狀混在其中，所以先用NaOH溶液溶解5FU，從一定程度上解決載藥后粘連較嚴重的問題。

5．2 從葉酸偶聯5FU殼聚糖納米粒的釋藥曲線可看出：第一個階段為突釋，時間為8 h內，其原因可能是納米球表面結合的藥物分子，由于和介質存在著強相互作用，容易從表面脫落釋放，也在納米球表面留下小孔，為藥物進一步釋放提供了通道；第二個階段為擴散，8～24 h內，其原因是由于聚合物溶蝕，導致融溶在聚合物網狀結構中的藥物從水溶性孔道以擴散方式釋放；第三個階段為降解，24 h后，其原因是藥物因聚合物降解而釋放，降解產物是鏈短、相對分子量小且能溶于水的化合物，致使納米球水溶性孔道增多，納米球疏松，藥物釋放速度加快，在該階段藥物釋放受降解和擴散共同控制。

【參考文獻】

［1］ GUO W J， GEORGE H， HINKLE W， et al.99mTcHYNICFolate:a novel receptorbased targeted radiopharmaceutical for tumor imaging［J］.J Nucl Med，1999，40(9):1563-1569.

篇7

1·1細胞分離用納米材料

病毒尺寸一般約80~100nm,細菌為數百納米,而細胞則更大,因此利用納米復合粒子性能穩定、不與膠體溶液反應且易實現與細胞分離等特點,可將納米粒子應用于診療中進行細胞分離。該方法同傳統方法相比,具有操作簡便、費用低、快速、安全等特點。美國科學家用納米粒子已成功地將孕婦血樣中微量的胎兒細胞分離出來,從而簡便、準確地判斷出胎兒細胞中是否帶有遺傳缺陷。

1·2納米材料用于細胞內部染色

利用不同抗體對細胞內各種器官和骨骼組織的敏感程度和親和力的顯著差異,選擇抗體種類,將納米金粒子與預先精制的抗體或單克隆抗體混合,制備成多種納米金/抗體復合物。借助復合粒子分別與細胞內各種器官和骨骼系統結合而形成的復合物,在白光或單色光照射下呈現某種特征顏色(如10nm的金粒子在光學顯微鏡下呈紅色),從而給各種組合“貼上”了不同顏色的標簽,因而為提高細胞內組織的分辨率提供了一種急需的染色技術。

1·3納米藥物控釋材料

納米粒子不但具有能穿過組織間隙并被細胞吸收、可通過人體最小的毛細血管、甚至可通過血腦屏障等特性,而且還具有靶向、緩釋、高效、低毒且可實現口服、靜脈注射及敷貼等多種給藥途徑等許多優點,因而使其在藥物輸送方面具有廣闊的應用前景。德國科學家將鐵氧體納米粒子用葡萄糖分子包覆,在水中溶解后注入腫瘤部位,使癌細胞和磁性納米粒子濃縮在一起,通電加熱至47℃,可有效殺死腫瘤細胞而周圍正常組織不受影響;挪威工科大學的研究人員,利用納米磁性粒子成功地進行了人體骨骼液中腫瘤細胞的分離,由此來進行冶療;SharmaP等[1]用聚乙烯吡咯烷酮包覆紫松醇制得的納米粒子抗癌新藥,體內實驗以荷瘤小鼠腫瘤體積的縮小程度和延長存活時間來評價藥效,其療效較同濃度游離紫松醇明顯增加;Damage等[2]用聚氰基丙烯酸己酯包覆胰島素制得的納米膠囊,給禁食的糖尿病鼠灌胃,2天后使血糖水平降低50%~60%,按每千克體重50單位胰島素以納米膠囊給藥,降血糖作用可維持20天,而同樣條件下,口服游離胰島素卻不能降低血糖水平。

1·4納米抗菌材料及創傷敷料

按抗菌機理,納米抗菌材料分為三類:一類是Ag+系抗菌材料,其利用Ag+可使細胞膜上的蛋白失活,從而殺死細菌。在該類材料中加入鈦系納米材料和引入Zn2+、Cu+等可有效地提高其的綜合性能;第二類是ZnO、TiO2等光觸媒型納米抗菌材料,利用該類材料的光催化作用,與H2O或OH-反應生成一種具有強氧化性的羥基以殺死病菌;第三類是C-18A°納米蒙脫土等無機材料,因其內部有特殊的結構而帶有不飽和的負電荷,從而具有強烈的陽離子交換能力,對病菌、細菌有強的吸附固定作用,從而起到抗菌作用。

由于納米銀粒子的表面效應,其抗菌能力是相應微米銀粒子的200倍以上,因而添加納米銀粒子制成的醫用敷粒對諸如黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠濃桿菌等臨床常見的40余種外科感染細菌有較好抑制作用。深圳安信納米生物科技有限公司已開發出粒徑約25nm的銀抗菌顆粒,其具有廣譜、親水、無抗藥性,對大腸桿菌等致病微生物有強烈的殺滅作用。由其進一步研發出的納米創口貼,其外觀、價格都與普通創口貼相近,具有護創作用,還具有超強活性,能激活細胞、修復病變組織、加速傷口恢復的作用;相應方法還制備了納米材料抗菌潰瘍貼。此外,青島化工學院等已開發出具有抗菌功能的多種紡織品;南京希科集團用納米銀粒子同棉織品復合,制成了廣譜抗菌的新型醫用棉。

1·5納米顆粒中藥及保健品

微米級中藥有50%以上不溶于水,而納米級中藥粒子則可溶于水,從而有效提高藥物利用率。利用納米技術將中藥材制成極易被人體吸收的納米粒子口服膠囊、口服液或膏藥,不但克服了中藥在煎熬中有效成份損失及口感上的不足,而且可使有效成份吸收率大幅度提高。將制成的納米中藥膏直接貼于患處,納米粒子很易經皮膚直接被吸收。研發納米中藥產品是促進中藥走向世界、提高產品附加值、實現傳統中藥產業升級的發展方向之一。用納米技術將不易被人體吸收或毒性較大的藥物或保健品制成納米膠囊或納米粒子懸浮液,則可制得具有極高效/費比的納米保健品。如微量元素硒具有防癌、護肝、免疫調節等作用。中國科技大學率先用納米硒開發出“硒旺膠囊”,生物試驗證明,其急性毒性是無機硒的1/7,是有機硒的1/3,其清除羥基自由基活性是無機硒的5倍,清除過氧陰離子和過氧化氫的活性也大幅度提高,使其在免疫調節和抑制腫瘤方面的靈敏性顯著提高,納米硒的安全性和生物活性使硒的保健功能可以更充分地發揮出來。

1·6納米醫用陶瓷

納米陶瓷在人工骨、人工關節、人工齒以及牙種植體、耳聽骨修復體等人工器官制造及臨床應用領域有廣闊的應用前景。四川大學李玉寶教授等[3~4]用硝酸鈣、磷酸銨為原料,二甲基甲酰胺為分散劑,在常壓下制備出晶體結構類似于人骨組織的納米級羥基磷灰石針狀晶體,可用作人骨組織修復材料;Luo等[5]用TEOS在氫氟酸催化下,經溶膠/凝膠法制得納米孔結構的SiO2,再用TEGDMA經光引發原位聚合制得SiO2/PTEGDMA納米復合材料,其比傳統的牙科用復合材料具有更優異的耐磨性及韌性。通常方法制備的羥基磷灰石人工骨植入物,其強度和韌性都較低,不能滿足應用要求。國外已制備出含有ZrO2的納米羥基磷灰石復合材料,其硬度、韌性等綜合性能可達到甚至超過致密骨骼相應性能。通過調節ZrO2含量,可使該納米復合人工骨材料具有優良的生物相容性[6]。美國Arizona材料實驗室和Princeton大學的研究人員用聚二甲基丙烯酸酯、聚偏氟乙烯和鈦鹽作原料,應用溶膠/凝膠工藝合成的納米TiO2/聚合物復合材料,用其作人工骨,其強度和韌性等力學性能與人體骨相當。

1·7生物活性材料

自Hench[7]首先報道某些組成的玻璃具有生物活性以來,國內外對生物玻璃的研制十分活躍,但生物玻璃較脆、不能滿足人工骨材料的使用要求。隨著納米技術發展,生物活性雜化材料在保持柔韌性的同時,彈性模量已接近硅酸硼玻璃,而且便于加入活性物質,因此是一種開發生物材料的理想途徑。Jones等[8]用TEOS、甲基丙烯酰胺在偶氮類引發劑作用下,加入氯化鈉制備出含鈣鹽的納米SiO2/聚合物復合材料,將其在人體液中(SBF)放置1周后,可以觀察到其表面有羥基磷灰石層形成,因而具有較好的生物活性,OKelly等[9]總結了借助仿生過程制備具有生物活性的納米復合材料的思路和研究成果。應用溶膠/凝膠技術制備納米復合材料,同時在體系中引入胺基、醛基、羥基等有機官能團,使材料表面具有反應活性,可望在生化物質固定膜材料、生物膜反應器等方面獲得較大應用。

Schtelzer等[10]較早研究了在凝膠玻璃中固定胰蛋白酶的特性;Cho等[11]開發了有機—無機納米復合材料固定α-淀粉酶,其穩定性超過1個月,可望用于研制生物膜反應器。含鈦硅的納米復合材料具有優良的透光率、氧氣透過率和吸濕性,是理想的隱形眼鏡材料。Schmidt等[12,13]在環硅氧烷、TEOS、異丙醇鈦、甲基丙烯基硅烷、丙烯酸甲酯體系中,加入稀酸,使其在酸性條件下水解/聚合,得到隱形眼鏡材料。該材料具有良好的透氧性、潤濕性及較高的強度,良好的彈性和柔韌性,其透明度和折光率等均滿足隱性眼鏡的性能要求。我國浙江大學及華南理工大學等單位也開展了類似研究并已取得良好進展[14]。聚氨酯材料是重要的生物醫學材料,因其良好的生物相容性和優異的力學性能常用來制作血管移植物、介入導管、心臟輔助循環體系及人工心臟等。許海燕等[15]用聚醚型聚氨酯與納米碳經溶膠/凝膠法制得的納米碳/聚氨酯復合材料,具有較好的微相分離結構,改善了材料表面的血溶相容性;Huang等[16]用帶羥基的線性聚氨酯(Mn=6000)與TEOS作用,調節二者配比,可得到從柔韌的彈性體到堅硬的塑料等不同性能的納米復合材料,以滿足不同使用要求;Xu等[17]用聚氨酯和有機蒙脫土經溶液插層、溶膠/凝膠制得的納米復合材料,在改善聚氨酯材料力學性能的同時,顯著地降低了水蒸氣及空氣的透過率,更好地滿足全人工心臟等植入人工器官的應用要求。

用溶膠/凝膠法制備的納米微孔SiO2玻璃,可用作微孔反應器、功能性分子吸附劑、生物酶催化劑及藥物控釋體系的載體等[18];利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)/納米SiO2復合材料無毒及優良的生物相容性,通過調節PDMS含量控制其硬度和彈性,可用作生物活性材料;用納米粒子直接分散法制得的表面帶有胺基或羥基的SiO2/聚吡咯納米復合材料,可用作凝集免疫測定中高顯色的“標記器”微粒;利用聚吡咯的良好導電性,其納米復合材料在組織工程及神經修復等領域具良好應用前景[19,20]。

2展望

篇8

1982年，Boutonmt首先報道了應用微乳液制備出了納米顆粒：用水合胼或者氫氣還原在W／O型微乳液水核中的貴金屬鹽，得到了單分散的Pt，Pd，Ru，Ir金屬顆粒（3～nm）。從此以后，不斷有文獻報道用微乳液合成各種納米粒子。本文從納米粒子制備的角度出發，論述了微乳反應器的原理、形成與結構，并對微乳液在納米材料制備領域中的應用狀況進行了闡述。

1微乳反應器原理

在微乳體系中，用來制備納米粒子的一般是W／O型體系，該體系一般由有機溶劑、水溶液。活性劑、助表面活性劑4個組分組成。常用的有機溶劑多為C6～C8直鏈烴或環烷烴；表面活性劑一般有AOT［2一乙基己基］磺基琥珀酸鈉］。AOS、SDS（十二烷基硫酸鈉）、SDBS（十六烷基磺酸鈉）陰離子表面活性劑、CTAB（十六烷基三甲基溴化銨）陽離子表面活性劑、TritonX（聚氧乙烯醚類）非離子表面活性劑等；助表面活性劑一般為中等碳鏈C5～C8的脂肪酸。

W／O型微乳液中的水核中可以看作微型反應器（Microreactor）或稱為納米反應器，反應器的水核半徑與體系中水和表面活性劑的濃度及種類有直接關系，若令W＝［H2O／［表面活性劑］，則由微乳法制備的納米粒子的尺寸將會受到W的影響。利用微膠束反應器制備納米粒子時，粒子形成一般有三種情況（可見圖1、2、3所示）。

（l）將2個分別增溶有反應物A、B的微乳液混合，此時由于膠團顆粒間的碰撞，發生了水核內物質的相互交換或物質傳遞，引起核內的化學反應。由于水核半徑是固定的，不同水核內的晶核或粒子之間的物質交換不能實現，所以水核內粒子尺寸得到了控制，例如由硝酸銀和氯化鈉反應制備氯化鈉納粒。

（2）一種反應物在增溶的水核內，另一種以水溶液形式（例如水含肼和硼氫化鈉水溶液）與前者混合。水相內反應物穿過微乳液界面膜進入水核內與另一反應物作用產生晶核并生長，產物粒子的最終粒徑是由水核尺寸決定的。例如，鐵，鎳，鋅納米粒子的制備就是采用此種體系。

（3）一種反應物在增溶的水核內，另一種為氣體（如O2、NH3，CO2），將氣體通入液相中，充分混合使兩者發生反應而制備納米顆粒，例如，Matson等用超臨界流體一反膠團方法在AOT一丙烷一H2O體系中制備用Al（OH）3膠體粒子時，采用快速注入干燥氨氣方法得到球形均分散的超細Al（OH）3粒子，在實際應用當中，可根據反應特點選用相應的模式。

2微乳反應器的形成及結構

和普通乳狀液相比，盡管在分散類型方面微乳液和普通乳狀液有相似之處，即有O/W型和W／O型，其中W／O型可以作為納米粒子制備的反應器。但是微乳液是一種熱力學穩定的體系，它的形成是自發的，不需要外界提供能量。正是由于微乳液的形成技術要求不高，并且液滴粒度可控，實驗裝置簡單且操作容易，所以微乳反應器作為一種新的超細顆粒的制備方法得到更多的研究和應用。

2．1微乳液的形成機理

Schulman和Prince等提出瞬時負界面張力形成機理。該機理認為：油/水界面張力在表面活性劑存在下將大大降低，一般為l～10mN／m，但這只能形成普通乳狀液。要想形成微乳液必須加入助表面活性劑，由于產生混合吸附，油/水界面張力迅速降低達10-3～10-5mN／m，甚至瞬時負界面張力Y＜0。但是負界面張力是不存在的，所以體系將自發擴張界面，表面活性劑和助表面活性劑吸附在油/水界面上，直至界面張力恢復為零或微小的正值，這種瞬時產生的負界面張力使體系形成了微乳液。若是發生微乳液滴的聚結，那么總的界面面積將會縮小，復又產生瞬時界面張力，從而對抗微乳液滴的聚結。對于多組分來講，體系的Gibbs公式可表示為：

--dγ=∑Гidui=∑ГiRTdlnCi

（式中γ為油/水界面張力，Гi為i組分在界面的吸附量，ui為I組分的化學位，Ci為i組分在體相中的濃度）

上式表明，如果向體系中加入一種能吸附于界面的組分（Г＞0），一般中等碳鏈的醇具有這一性質，那么體系中液滴的表面張力進一步下降，甚至出現負界面張力現象，從而得到穩定的微乳液。不過在實際應用中，對一些雙鏈離子型表面活性劑如AOT和非離子表面活性劑則例外，它們在無需加入助表面活性劑的情況下也能形成穩定的微乳體系，這和它們的特殊結構有關。2．2微乳液的結構

RObbins，MitChell和Ninham從雙親物聚集體的分子的幾何排列角度考慮，提出了界面膜中排列的幾何排列理論模型，成功地解釋了界面膜的優先彎曲和微乳液的結構問題。

目前，有關微乳體系結構和性質的研究方法獲得了較大的發展，較早采用的有光散射、雙折射、電導法、沉降法、離心沉降和粘度測量法等；較新的有小角中子散射和X射線散射、電子顯微鏡法。正電子湮滅、靜態和動態熒光探針法、NMR、ESR（電子自旅共振）、超聲吸附和電子雙折射等。

3微乳反應器的應用——納米顆粒材料的制備

3．1納米催化材料的制備

利用W／O型微乳體系可以制備多相反應催化劑，Kishida。等報道了用該方法制備

Rh／SiO2和Rh/ZrO2載體催化劑的新方法。采用NP－5/環已烷／氯化銠微乳體系，非離子表面活性劑NP－5的濃度為0.5mol/L，氯化銠在溶液中濃度為0．37mol／L，水相體積分數為0．11。25℃時向體系中加入還原劑水含肼并加入稀氨水，然后加入正丁基醇鋯的環乙烷溶液，強烈攪拌加熱到40℃而生成淡黃色沉淀，離心分離和乙醇洗滌，80℃干燥并在500℃的灼燒3h，450℃下用氧氣還原2h，催化劑命名為“ME”。通過性能檢測，該催化劑活性遠比采用浸漬法制得的高。

3．2無機化合物納粒的制備

利用W／O型微乳體系也可以制備無機化合物，鹵化銀在照像底片乳膠中應用非常重要，尤其是納米級鹵化銀粒子。用水一AOT一烷烴微乳體系合成了AgCl和AgBr納米粒子，AOT濃度為0．15mol／L，第一個微乳體系中硝酸銀為0．4mol／L，第二個微乳體系中NaCl或NaBr為0．4mol／L，混合兩微乳液并攪拌，反應生成AgCl或AgBr納米顆粒。

又以制備CaCO3為例，微乳體系中含Ca(OH)2，向體系中通入CO2氣體，CO2溶入微乳液并擴散，膠束中發生反應生成CaCO3顆粒，產物粒徑為80～100nm。

3．3聚合物納粒的制備

利用W／O型微乳體系可以制備有機聚丙烯酸胺納粒。在20mlAOTt——正己烷溶液中加入0．1mlN－N一亞甲基雙丙烯酰胺（2mg／rnl）和丙烯酰胺（8mg／ml）的混合物，加入過硫酸銨作為引發劑，在氮氣保護下聚合，所得產物單分散性較好。

3．4金屬單質和合金的制備

利用W／O型微乳體系可以制備金屬單質和合金，例如在AOT－H2O－n—heptane體系中，一種反相微膠束中含有0．lmol／LNiCl2，另一反相微膠束中含有0.2mol/LNaBH4，混合攪拌，產物經分離、干燥并在300℃惰性氣體保護下結晶可得鎳納米顆粒。在某微乳體系中含有0．0564mol/L，FeC12和0．2mol／LNiCl2，另一體系中含有0．513mol/LNaBH4溶液，混合兩微乳體系進行反應，產物經庚烷、丙酮洗滌，可以得到Fe－Ni合金微粒（r=30nm）。

3．5磁性氧化物顆粒的制備

利用W／O型微乳體系可以制備氧化物納米粒子，例如在AOT－H2O－n－heptane體系中，一種乳液中含有0．15mol／LFeCl2和0．3mol／LFeCl3，另一體系中含有NH4OH，混合兩種微乳液充分反應，產物經離心，用庚烷、丙酮洗滌并干燥，可以得到Fe3O4納粒（r=4nm）。

3．6高溫超導體的制備

利用W／O型微乳體系可以合成超導體，例如在水一CTAB一正丁醇一辛烷微乳體系中，一個含有機釔、鋇和銅的硝酸鹽的水溶液，三者之比為1：2：3；另一個含有草酸銨溶液作為水相，混合兩微乳液，產物經分離，洗滌，干燥并在820℃灼燒2h，可以得到Y－Ba－Cu—O超導體，該超導體的Tc為93K。另外在陰離子表面活性劑IgegalCO－430微乳體系中，混合Bi、Pb、Sr、Ca和Cu的鹽及草酸鹽溶液，最終可以制得Bi－Pb－Sr－Ca－Cu—O超導體，經DC磁化率測定，可知超導轉化溫度為Tc＝112K，和其它方法制備的超導體相比，它們顯示了更為優越的性能。

篇9

很多人都曾預言在21世紀納米技術將成為一項最有前途的技術，主要原因在于它具有網絡技術和基因技術所不可比擬的優勢。正因如此，世界各個國家加大了對納米技術的研究，投入了大量的人力物力，并相繼啟動了納米計劃，進一步推動了納米制備方法的創新。在這種大環境下，我國相關研究者也應當順時而變，不斷提高納米材料制備水平，創造出多種多樣的制備方法。

1納米材料的性質

納米材料具有大量界面以及高度的彌散性，它能夠為原子提供轉成擴散途徑。除此之外，納米材料所表現的力、熱等性質，與傳統經濟材料相比，還具有其自身獨特的特性，因此被應用到各個領域。

11力學性質

結構材料開發一直以來都以高韌、高硬、高強為主題。材料制作如果融進了納米材料的話，其強度就會與粒徑成反比。納米材料的位錯密度相對較低，不僅如此，其臨界位錯圈的直徑要遠遠高于納米晶粒粒徑，通常情況下，增值后位錯塞積的平均間距與晶粒相比，略微大一些，這種現象使得納米材料不會發生位錯滑移和增值等相關現象，這就是我們眾所周知的納米晶強化效應。[1]作為一種刀具，金屬陶瓷已經有很多年的歷史了，然而，其力學強度卻一直沒有突破，主要原因在于一是金屬陶瓷的混合燒結，二是晶粒粗大。如果將納米技術制成超細或納米晶粒材料的時候，金屬陶瓷的硬度等基本性質就有了大幅度提高，從而在加工材料刀具領域占據了非常重要的位置。現階段，使用納米技術制作纖維和陶瓷等產品已經應用到各行各業的領域當中。

12磁學性質

近些年來，計算機硬盤系統的磁記錄密度得到了極大地提高，現階段已經超過了155Gb/cm2，也就是說，感應法讀出磁頭等已經難以滿足社會的需求，然而，如果我們將納米多層膜系統應用到計算機硬盤系統中，則可以有效提高巨磁電阻效應，其低噪聲和靈敏度都能夠滿足需求。與此同時，我們還可以將其應用在新型的磁傳感材料當中。高分子復合納米材料能夠很好地投射可見光，與傳統的粗晶材料相比，對可見光的吸收系數要高出很多，然而，該種材料對紅外波段的吸收系數則相對較少，正是這個原因，使其能夠在光磁系統、光磁材料中被廣泛應用。

13電學性質

眾所周知，納米材料的電阻在晶界面上原子體積分數增大情況下要遠遠高于同類粗晶材料，甚至還會產生絕緣體轉變。通過充分利用納米粒子效應我們可以制作成超高速、超容量、超微型低能耗的納米電子器具，從長遠角度來看，這種做法在不久的將來會有很大的成就，甚至還有可能超過現階段半導體器件。[2]2001年，相關研究者用碳納米管制成了納米晶體管，這種納米晶體管將晶體三極管的放大屬性充分地體現出來。不僅如此，根據碳納米管在低溫下的三極管放大特性，研究者還將室溫下的單電子晶體管研制出來。筆者相信，隨著研究的不斷深入，我們還能夠研制出更多的符合社會需求的物品。

14熱學性質

與一般非晶體和粗晶材料相比，納米材料的比熱和熱膨脹系數值都非常高，界面原子排列相對比較混亂、原子的密度較低等綜合作用變弱是導致這種現象的主要原因。正因如此，我們可以將其廣泛應用在儲熱材料等領域，相信會有一個更為廣闊的市場。

15光學性質

納米粒子的粒徑要遠遠低于光波波長。其與入射光之間的作用為交互作用，通過控制粒徑和氣孔率等途徑，光透性可以得到更為精準的控制，這也是其為什么能夠在光感應和光過濾中得到大范圍應用的主要原因。[3]納米半導體微粒的吸收光譜由于受量子尺寸效應的影響，通常都會存在一種藍移現象，它的光吸收率非常大，因此，我們可以將其廣泛應用在紅外線感測器材料。

16生物醫藥材料應用

與紅血細胞相比，納米粒子相對較小，它能夠在血液中運動自如，那么，如果我們將納米粒子應用到機器人制作當中，并將其注入人體血管內，就可以實現全方位的檢查人體，將人體腦血管中的血栓清除干凈，甚至還可以將心臟動脈脂肪沉積物等消除，除此之外，還可以將這種機器人應用到吞噬病毒，殺死癌細胞。納米材料也可以應用到醫藥領域，能夠極大地促進藥物運輸。

2納米材料的制備方法

21液相法

液相法其實就是指在一定的方法下將潛在溶液中的溶劑和溶質通過一定的方法進行分離，在這種情況下，溶劑中的溶質就能夠逐步形成一種顆粒，不僅如此，這些顆粒的大小甚至這些顆粒的形狀都是一定的，在此基礎上，我們可以熱解處理這些前軀體，經過上述步驟，就可以制備一定的納米微粒。液相法的有點數不勝數，包括制備的設備相對簡單，制備材料容易獲得等。現階段，液相法的發展情況相對較為廣泛，得到了大家的普遍關注。具體來說，可以包括沉淀法和溶膠―凝膠法。這兩種方法是液相法中比較常用的方法，方便、簡單，是很多研究者進行納米材料制備時候的首選方法。

22氣相法

所謂氣相法主要是與液相法相對來說的一種納米制備方法，其應用范圍要略微低于液相法。該種方法是指通過一定的手段，在一定條件下直接將物質轉變為氣體，然后再使氣態物質在氣體的條件下逐步發生物化反應，最后，我們就可以通過凝聚處理等方式，形成一定量的納米微粒。[4]從該種納米材料制備方法的制備過程和制備的條件來看，其具有其他制備方法無法比擬的優勢，具體來說，主要包括以下幾個方面：

一是制備的納米微粒粒徑存在較小的差異，且能夠實現均勻分布；二是我們能夠輕易地控制納米微粒的力度；三是微粒的分散性要遠遠高于其他同類制備方法。如果將氣相法和液相法放在一起進行比較，我們不難發現，氣相法能夠以自身獨有的優勢將那些液相法所不能夠生產出來的納米微粒生產出來，由此可見，該種制備方法的優勢非常明顯。[5]

化學氣相法的應用范圍非常廣泛，其又被相關研究者稱之為氣相沉淀法，英文名稱簡稱為CVD，它能夠充分利用金屬化合物的揮發屬性，并通過化學反應等途徑，使所需要的化合物在保護氣體環境下迅速冷凝，這樣才能夠制作出各類物質的納米微粒，在氣相法中，該種方法是一種比較典型的應用，當然，其也是一種運用比較廣泛的制備方法。[6]運用該種方法所制備的納米微粒顆粒比較均勻，且具有較高的純度，分散性也相對較強。根據加熱的方式方法不同，我們可以將該種方法進行分類，例如可以將其分為熱化學氣相沉積法、激光誘導沉積法等。

篇10

[關鍵詞] 槲皮素；脂質體；納米粒；微乳

[中圖分類號] R945 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2013）08（a）-0024-03

槲皮素（Quercetin，QT）是一種天然的黃酮類化合物，具有抗自由基抗氧化、抗炎抗過敏、抗癌防癌、抗HIV等多種生物活性及藥理作用[1-2]。槲皮素結構中雖然含有5個酚羥基，但由于其分子晶體緊密重疊堆積，導致其在水中幾乎不溶，水中溶解度僅為0.166～7.7 μg/mL[3]，極大地限制了槲皮素的體內吸收和生物活性的發揮。為了促進槲皮素生物活性的發揮，近年來多種槲皮素納米制劑的研究被報道，本文對此進行了綜述，以期為槲皮素的研究開發提供參考。

1 納米粒制劑

Kumari等[4]利用溶劑蒸發法制備了載槲皮素的PLA納米粒， 平均粒徑130 nm， 包封率達96.7%，該納米粒未改變槲皮素的抗氧化活性。體外釋放實驗表明，納米粒對槲皮素有良好的緩釋作用，在生理鹽水為釋放介質中，96 h后槲皮素的最大釋放量可達到87.6%；在牛血清蛋白（BSA）溶液中槲皮素-PLA納米粒與游離槲皮素相比，有著較低的熒光淬滅效率，證明PLA納米粒對槲皮素具有控釋和保護作用。

Wu等[5]以丙烯酸樹脂E（EE）和聚乙烯醇（PVA）作為載體利用納米沉淀技術制備了載槲皮素的納米粒，實驗發現，當QT∶EE∶PVA 的投料比為 1∶10∶10時納米粒的粒徑小于85 nm，粒徑分布較窄且多分散系數小于0.3，所得納米粒的產率以及藥物包封率均在99%以上，納米粒中的藥物釋放速率比游離槲皮素提高74倍；提示該納米粒顯著提高了槲皮素的抗氧化活性，在DPPH清除速率、抗超氧化物形成、超氧化物陰離子清除速率和抗脂質過氧化方面均比游離的槲皮素更加有效。

Tan 等[6]研究了載槲皮素的卵磷脂-殼聚糖納米粒（QT-L/CS NP）用于局部給藥，平均粒徑為95.3 nm，載藥量為2.45%。離體經皮滲透實驗表明，給藥12 h后，表皮和真皮單位面積槲皮素含量為9.00 μg和 3.31 μg，分別為槲皮素丙二醇溶液的1.45倍和1.32倍。在體經皮滲透實驗中，當給藥3、6、9、12 h時，QT-L/CS NPs制劑在皮膚表皮層和真皮層中的藥物含量為8.40 μg和 2.21 μg，分別為槲皮素丙二醇溶液的2.3倍和1.2倍。病理切片研究發現，經過QT-L/CS NPs處理的小鼠背部皮膚，角質層溶脹、細胞排列疏松，間隙明顯加大，且有較為明顯的角質層分層和剝落現象，表明L/CS NPs可以削弱角質層的屏障作用，從而促進藥物的經皮滲透。皮膚抗炎作用研究表明，經過QT-L/CS NPs的作用，小鼠耳廓由二甲苯引起的皮膚急性炎癥能得到顯著抑制和緩解。

Li等[7]選用高溫乳化-低溫固化法制備了槲皮素固體脂質納米粒（QT-SLN），得到的QT-SLN在透射電鏡下分散性好、圓整、均勻而不粘連，平均粒徑為155.3 nm，包封率為91.08%，載藥量為13.20%，Zeta電位為-32.23 mV。用透析法考察了QT-SLN的體外釋藥行為，表明其體外藥物釋放符合雙相動力學過程，前期釋藥快速，后期釋藥緩慢，與槲皮素原料藥相比具有明顯的緩釋作用。大鼠口服動力學研究表明，與原料藥相比，QT-SLN體內吸收增加，作用時間延長，相對生物利用度為571.4%，可顯著提高藥物療效。Dhawan等[8]的實驗也表明，將制成的QT-SLN大鼠靜脈給藥可改善大鼠的記憶保持能力，說明固體脂質納米粒可促進槲皮素對血腦屏障的滲透。

2 微乳制劑

將槲皮素包載于微乳中可提高槲皮素的溶解度，改善槲皮素的經皮滲透及口服吸收。

Gao等[9]利用偽三元相圖與單純網格法優化了微乳處方，該處方包括7%油酸乙酯為油相， 48%的吐溫80為乳化劑，45%的乙醇作為助乳化劑，微乳液滴平均粒徑為38.9 nm，槲皮素在其中的溶解度（4.138 mg/mL）與在水中的溶解度（0.17～7.7 μg/mL）相比有顯著提高。試驗研究了載槲皮素微乳在大鼠腸道的原位吸收，結果表明其吸收參數如 Ka，t1/2 以及攝取百分率與載槲皮素膠束溶液有顯著差別。大鼠腸道不同部位吸收試驗表明結腸部分具有最好的滲透性，其次為回腸，再次為十二指腸。

李劍惠等[10]制備了粒徑為16 nm的槲皮素微乳制劑，采用大鼠在體小腸回流實驗研究了該制劑在十二指腸、空腸、回腸及結腸中的吸收動力學，結果表明槲皮素微乳制劑在小腸下段吸收較好，吸收呈一級動力學過程。

Vicentini等[11]以槲皮素為模型藥物，考察了W/O型微乳作為藥物載體的應用。體內外的實驗表明，載藥W/O型微乳可顯著提高槲皮素對角質層、表皮層和真皮層的滲透。使用該制劑后2 d內均無皮膚刺激性（紅斑、表皮增厚、炎癥細胞的滲入）。藥理實驗表明，該制劑可顯著抑制由紫外線照射引起的谷胱甘肽缺乏癥和金屬蛋白酶的分泌/激活。

3 納米結晶混懸劑

納米結晶混懸劑（nanocrygtal suspension，NS）是一種純藥物納米顆粒加少量穩定劑制成的膠態分散體，也稱納米混懸劑，該體系能顯著提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，能口服、經皮、注射等多種途徑給藥。

Gao等[12]通過蒸發沉淀法（EPAS）和高壓勻質法（HPH）制備了槲皮素的納米混懸劑，并進行了比較研究。結果表明，這兩種方法制備的產品表現出不同的物理狀態，HPH方法制備的納米混懸劑中槲皮素的結晶狀態沒有發生變化，而EPAS法制備的納米混懸劑中槲皮素存在結晶型與非結晶型之間的相轉變，其非結晶相具有較高的內能，相比HPH制備的納米混懸液更顯著地改善了槲皮素的溶解度和溶出度。槲皮素的納米混懸液與其溶液相比顯著改善槲皮素的化學和光穩定性并降低了其毒性。

Sun等[13]利用納米沉淀法（NP）與HPH聯用的方法制備了槲皮素的納米混懸液（QT-NS）。此QT-NS在透射電鏡下呈現類球形，平均粒徑393.5 nm，zeta電位-35.75 mV。混懸液中槲皮素的溶解度比其原料藥提高了70倍，溶出度顯著提高。粉末X-射線衍射實驗證明在此納米混懸液中槲皮素以結晶形式存在。大鼠口服給藥，與原料藥混懸液相比，QT-NS顯著降低了藥物體內的清除率（7.5倍），峰濃度顯著提高（2倍），相對于原料藥混懸液生物利用度為1456%，顯著提高了槲皮素的口服吸收。

4 脂質體制劑

脂質體是由脂質雙分子層組成包裹一定內水相空間的小球性囊泡，可以保護藥物免受外部刺激， 提高藥物的水溶解性，增加藥物轉運效率。Qi等[14]制備了載槲皮素的脂質體以對抗體內由博來霉素誘導產生的肺纖維化。自博來霉素給藥前1 d起靜脈注射槲皮素脂質體制劑持續4周。結果表明，靜脈注射槲皮素脂質體制劑后第7天和第14天均觀察到中性粒細胞和淋巴細胞明顯減少 （P < 0.05）。實驗第7天，槲皮素脂質體制劑實驗組中支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1β、白介素-6含量分別是56.21、37.64、 88.52 pg/mL，而博來霉素誘導組中三者的量則分別是79.85、73.29、128.56 pg/mL。另外，與博來霉素誘導組相比槲皮素脂質體制劑組可使羥脯氨酸的釋放量減少約35.8% （P < 0.05）。組織病理學研究表明，槲皮素脂質體制劑明顯縮小了肺纖維化區域，減少了膠原沉積并降低了轉化生長因子（TGF-β1）的表達。

Wong 等[15]制備了包含長春新堿和槲皮素的脂質體制劑，長春新堿和槲皮素摩爾比是2∶1時，其對荷爾蒙和曲妥珠單抗敏感的JIMT-1細胞協同作用良好。脂質體共包封作用延長了這兩種藥物的血漿循環時間并能使該兩種藥物具有協同作用。此外，與空白載體、游離槲皮素、游離長春新堿、游離長春新堿/槲皮素結合物相比，共包封長春新堿/槲皮素的脂質體制劑顯示了對JIMT-1人乳腺腫瘤異種移植瘤更有效的生長抑制作用。

Ghosh 等[16]制備了載槲皮素的脂質體并評價了其在大鼠模型中對由砷中毒引起肝細胞、腦細胞氧化性損傷的對抗作用。實驗發現，無機砷沉積在肝細胞（182 ng/g）和腦細胞（110 ng/g）的線粒體膜中，在砷誘導下肝細胞和神經元細胞中的抗氧化劑作用明顯下降，脂質體包封的槲皮素可有效阻止肝和腦中砷鹽誘導的抗氧化物水平的下降；砷鹽可誘導肝中羥脯氨酸（HP）量的大幅增加，而脂質體包封的槲皮素可使HP補給維持在正常水平。

5 聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性聚合物形成的膠束，其臨界膠束濃度（CMC）較低，是傳統表面活性劑膠束的1/1000左右，粒徑多在100 nm以下，具備疏水性核層結構，可用于提高疏水性藥物的溶解度及靶向給藥的研究。Zhao等[17]研究了一種載槲皮素的混合膠束（QT-PTM），用以提高槲皮素的溶解度和生物活性；該混合膠束由普朗尼克P123和水溶性維生素E（TPGS）以7∶3的比例制備而成，槲皮素在其中的溶解度為5.56 mg/mL，約是其在水中溶解度的2738倍。與槲皮素的丙二醇溶液相比，在QT-PTM 中槲皮素的體外釋放顯示了良好的緩釋作用。在體外細胞毒性試驗中，QC-PTM和槲皮素的普朗尼克P123膠束溶液對MCF-7細胞的IC50分別是7.13、10.73 mg/mL，對MCF-7/ADR細胞的IC50分別是7.23 、 14.47 mg/mL，說明TPGS的加入能夠增大槲皮素對細胞膜的滲透作用進而提高其細胞毒性。

Wang等[18]通過自組裝制備了一種槲皮素的生物可降解聚乙二醇-聚己內酯（MPEG-PCL）膠束（QT/MPEG-PCL）。在體實驗結果顯示，靜脈注射QT/MPEG-PCL膠束不會造成膀胱的任何毒性，且能將藥物有效地運送到膀胱，并可有效減少由大腸埃希菌引起的急性膀胱腫脹及炎癥細胞浸潤。

Khonkarn等[19]將槲皮素包載入由聚乙二醇-聚己內酯寡核苷酸（PEG-OCL）形成的膠束中，槲皮素的濃度約為1 mg/mL。該載藥膠束能明顯抑制人類原髓白血病細胞K562及肺癌細胞GLC4的生長。流式細胞術實驗結果顯示，該膠束制劑能阻斷癌細胞G2/M期的生長。

6 其他納米制劑

6.1 納米結構脂質載體

阮婧華等[20]采用溶解度考察和正交試驗設計相結合，得到優化處方為硬脂酸-Labrafac lipophile WL1349-Cremophor EL-Transcutol P（3∶5∶5∶2） 納米結構脂質載體制劑，該制劑為圓整的類球形粒子，平均粒徑69 nm，包封率為89.0%，與槲皮素混懸液相比，體外溶出明顯提高。

Guo等[21]通過乳劑蒸發-凝固法制備了槲皮素納米結構脂質載體（QT-NLCs）。在電鏡下粒子呈球形，平均粒徑215.2 nm。皮膚滲透測試顯示，QT-NLCs能促進槲皮素的滲透，增加槲皮素在表皮和真皮的滯留量，增強槲皮素的抗氧化性和抗炎性。組織切片顯示，用QT-NLCs處理后的皮膚角質層比經丙二醇處理的更松散，說明QT-NLCs能削弱角質層的屏障作用，促進藥物的滲透。

6.2 類脂納米囊

類脂納米囊（lipid nanocapsules，LNC）是一種核-殼結構的新型載藥系統，此核-殼結構是聚合物納米囊和脂質體的混合體，類似脂蛋白的結構，主要包裹親脂藥物。Barras等[22]將槲皮素包載于由聚乙二醇單硬脂酸酯Solutol HS15、中鏈三酰甘油Labrafac及磷脂形成的脂質納米囊中，槲皮素在脂質納米囊中可能分布在油相和聚乙二醇親水基團的界面上。槲皮素的表觀溶解度增大了100倍以上，另外，試驗證明在至少10周內該類脂納米囊制劑包載的藥物無泄漏而且槲皮素也不被氧化。

7 展望

在改善槲皮素水溶性和生物活性方面，盡管有大量納米制劑呈現出顯著的作用，但目前的研究主要處于實驗室階段，所用的一些高分子材料尚無藥用產品，且制劑的質量標準與穩定性研究報道較少，尚無法進行規模化生產。相信隨著科學技術的發展，槲皮素的納米制劑將會應用于臨床，進一步發揮其治療作用。

[參考文獻]

[1] 張旋，黃寧，鄭永唐.我國中藥來源的抗 HIV天然化合物研究進展[J].藥學學報，2010，45（2）：141-153.

[2] 劉彥芳，秦莉，張達.槲皮素的生物學活性研究[J].國際眼科雜志，2009， 9（5）：941-943.

[3] Lauro MR，Torre ML，Maggi L，et al. Fast- and slow- release tablets for oral administration of flavonoids： rutin and quercetin [J]. Drug Dev Ind Pharm，2002，28（4）：371-379.

[4] Kumari A，Yadav SK，Pakade YB，et al. Development of biodegradable nanoparticles for delivery of quercetin [J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2010，80（2）：184-192.

[5] Wu TH，Yen FL，Lin LT，et al. Preparation， physicochemical characterization，and antioxidant effects of quercetin nanoparticles [J]. Int J Pharm，2008，346（1-2）：160-168.

[6] Tan Q，Liu W，Guo C，et al. Preparation and evaluation of QC-loaded lecithin-chitosan nanoparticles for topical delivery[J]. Int J Nanomedicine，2011，6：1621-1630.

[7] Li H，Zhao X，Ma Y，et al. Enhancement of gastrointestinal absorption of quercetin by solid lipid nanoparticles [J]. J Control Release，2009，133（3）：238-244.

[8] Dhawan S，Kapil R，Singh B. Formulation development and systematic optimization of solid lipid nanoparticles of QC for improved brain delivery [J]. J Pharm Pharmacol，2011，63（3）：342-351.

[9] Gao Y，Wang Y，Ma Y，et al. Formulation optimization and in situ absorption in rat intestinal tract of quercetin-loaded microemulsion [J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2009，71（2）：306-314.

[10] 李劍惠，夏曉靜，胡英.槲皮素納米乳大鼠在體小腸吸收動力學[J].中國藥師，2008，11（2）：151-153.

[11] Vicentini FT，Simi TR，Del Ciampo JO，et al. Quercetin in w/o microemulsion：in vitro and in vivo skin penetration and efficacy against UVB-induced skin damages evaluated in vivo [J]. Eur J Pharm Biopharm，2008，69（3）：948-957.

[12] Gao L，Liu G，Wang X，et al. Preparation of a chemically stable quercetin formulation using nanosuspension technology [J]. Int J Pharm，2011，404（1-2）：231-237.

[13] Sun M，Gao Y，Pei Y，et al. Development of nanosuspension formulation for oral delivery of quercetin [J]. J Biomed Nanotechnol，2010，6（4）：325-332.

[14] Qi BW，Zhao YL，Wei X，et al. A further investigation concerning correlation between anti- fibrotic effect of liposomal quercetin and inflammatory cytokines in pulmonary fibrosis[J]. Eur J Pharmacol，2010，642（1-3）：134-139.

[15] Wong MY，Chiu GN. Liposome formulation of co-encapsulated vincristine and quercetin enhanced antitumor activity in a trastuzumab-insensitive breast tumor xenograft model [J]. Nanomedicine，2011，7（6）：834-840.

[16] Ghosh A，Mandal AK，Sarkar S，et al. Nanoencapsulation of QC enhances its dietary efficacy in combating arsenic-induced oxidative damage in liver and brain of rats [J]. Life Sci，2009，84（3-4）：75-80.

[17] Zhao L，Shi Y，Zou S，et al. Formulation and in vitro evaluation of QC loaded polymeric micelles composed of pluronic P123 and D-a-tocopheryl polyethylene glycol succinate [J]. J Biomed Nanotechnol，2011，7（3）：358-365.

[18] Wang BL，Gao X，Men K，et al. Treating acute cystitis with biodegradable micelle- encapsulated QC [J]. Int J Nanomedicine，2012，7：2239-2247.

[19] Khonkarn R，Mankhetkorn S，Hennink WE，et al. PEG-OCL micelles for QC solubilization and inhibition of cancer cell growth [J]. Eur J Pharm Biopharm，2011，79（2）：268-275.

[20] 阮婧華，肖吉嬌，朱迪，等.口服槲皮素納米結構脂質載體的制備及體外評價[J].華西藥學雜志，2010，25（4）：403-405.

[21] Guo CY，Yang CF，Li QL，et al. Development of a quercetin-loaded nanostructured lipid carrier formulation for topical delivery [J]. Int J Pharm，2012，430（1-2）：292-298.